从胰腺癌到肺癌：泛 RAS 抑制剂 Daraxonrasib 的跨瘤种探索登上 NEJM

2026年9月2日，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心 Kathryn C. Arbour 教授与德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 David S. Hong 教授牵头的RMC-6236-001 研究结果在 《新英格兰医学杂志》在线发表了，该研究评估了 Daraxonrasib（RMC-6236）治疗既往经治 RAS 突变非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性。

Daraxonrasib 已于 8 月 26 日获美国 FDA 批准上市，用于经治或不适合联合化疗的转移性胰腺腺癌成年患者，成为全球首款获批的泛 RAS 靶向药物；而在NSCLC中也展现了可观的疗效，本研究首次报道了该药物在肺癌领域的疗效，为这一长期缺乏有效靶向治疗的人群带来了新的潜在选择。

图 文章封面

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研究背景

RAS 基因家族（KRAS、HRAS、NRAS）突变是 NSCLC 最常见的致癌驱动因素之一，约见于 30% 的患者，其中大多数尚无获批靶向治疗。在铂类化疗和抗 PD-1/PD-L1 治疗进展后，多西他赛标准治疗的客观缓解率（ORR）仅 9%–14%，中位无进展生存期（PFS）3.0–4.5 个月，中位总生存期（OS）9.1–11.8 个月，疗效有限且毒性显著。RAS 突变（G12、G13、Q61）损害 GTPase 活性，使 RAS 持续处于 GTP 结合的活性状态（RAS(ON)），驱动肿瘤增殖与转移。既往 KRAS G12C 抑制剂受限于等位基因特异性、依赖 RAS(OFF) 非活性状态及耐药快速出现。

Daraxonrasib 是一种口服非共价 RAS(ON) 多选择性抑制剂，与亲环素 A 和活性 RAS 形成三元复合物，可抑制 GTP 结合的突变型和野生型 RAS 亚型，覆盖 KRAS、NRAS、HRAS 及 G12、G13、Q61 等关键等位基因。

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研究设计

本研究为 RMC-6236-001（NCT05379985），是一项 1–2 期、多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究。纳入既往接受过治疗的晚期 NSCLC 患者，要求 KRAS/NRAS/HRAS 第 12、13 或 61 位密码子存在非同义突变，ECOG 评分 0 或 1，且在铂类化疗和抗 PD-1/PD-L1 治疗期间进展或不耐受；排除既往 RAS 靶向治疗、2 个月内胸部放疗、间质性肺病及未治疗 CNS 转移。

患者接受 daraxonrasib 10–400 mg 口服每日一次，21 天为一周期；扩展队列中 KRAS G12 突变患者接受 120、200 或 300 mg，非 RAS G12 突变患者接受 200 和 300 mg。

主要终点为安全性，次要终点包括药代动力学和疗效（ORR、缓解持续时间（DoR）、PFS，按 RECIST v1.1），探索性终点为 OS 和生物标志物。分析纳入所有接受至少一剂 ≤300 mg 的患者，按 ≤120 mg、160–220 mg、300 mg 分组，其中 160–220 mg 组因暴露重叠合并分析；200 mg 被选为 3 期剂量。数据截至 2025 年 7 月 21 日。

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研究结果

共纳入 136 例患者，中位年龄 66 岁，男性 38%，ECOG 1 分 79%；RAS G12V 37%、G12D 30%、其他 RAS G12 19%、非 RAS G12 14%；TP53 共突变 53%、STK11 20%、KEAP1 10%；既往治疗中位线数 2，抗 PD-1/PD-L1 99%、铂类化疗 99%、多西他赛 20%；脑转移 29%，入组时 IV 期 96%。

表 患者基线特征

安全性方面，总体 ≤300 mg 人群中任何级别不良事件（无论归因）达 99%，≥30% 出现皮疹、腹泻、恶心、呕吐、黏膜炎或口腔炎；54%患者发生≥3 级不良事件 ，其中肺炎 10%、腹泻 9%、皮疹 8%、贫血 5%，发生 4 例 5 级事件；治疗相关 ≥3 级不良事件为 30%。

160–220 mg 组（N=59）≥3 级不良事件（无论归因）51%，3 级治疗相关事件 25%，无 4/5 级治疗相关事件；最常见治疗相关事件为皮疹 90%、腹泻 66%、恶心 54%，多为 1–2 级。300 mg 组（N=51）≥3 级不良事件 65%，3 级治疗相关事件 43%，4 级治疗相关肺炎 1 例；治疗相关事件导致剂量调整和停药的比例在 300 mg 组为 75% 和 8%，高于 160–220 mg 组的 47% 和 2%；平均相对剂量强度分别为 75% 和 88%。

表 安全性分析结果

疗效分析纳入所有接受至少一剂 ≤300 mg daraxonrasib 且至少有一次基线后靶病灶评估的患者。

所有 ≤300 mg 可评估患者的确认完全或部分缓解率随剂量升高呈上升趋势，≤120 mg 组为 31%，160–220 mg 组为 34%，300 mg 组为 37%。

图 Daraxonrasib 在 RAS 突变型 NSCLC 中的肿瘤缓解情况。（A）所有基线可评估患者的治疗应答情况；（B）160–220 mg 剂量组中既往接受过非多西他赛治疗的患者的肿瘤缓解情况

在既往接受一线或二线铂类化疗和抗 PD-1/PD-L1 治疗但未接受多西他赛的患者中，160–220 mg 组（38 例任何 RAS 突变）中位随访 18.3 个月，ORR为42%，缓解患者携带 KRAS G12D、G12V、G12A、G13R 或 Q61H；RAS G12 突变患者（N=33）确认ORR为 42%。300 mg 组（32 例）确认ORR为 41%，RAS G12 突变患者（N=28）ORR为43%。

160–220 mg 组、既往未接受多西他赛的任何 RAS 突变患者中，中位DoR为 11.5 个月，中位缓解时间为 1.4 个月（范围 1.2–6.2）；RAS G12 突变患者中位DoR不可估计，18 个月时仍有缓解的比例为 51%。

表 研究者评估的 160-220mg daraxonrasib 治疗 RAS 突变型 NSCLC 最佳疗效

160–220 mg 组、既往未接受多西他赛的患者中，任何 RAS 突变和 RAS G12 突变患者的中位 PFS 均为 8.3 个月，6 个月 PFS 率分别为 65% 和 69%；中位 OS 均为 16.0 个月，6 个月 OS 率分别为 84% 和 81%。

图 PFS及OS结果

生物标志物分析显示，无论有无 STK11、KEAP1、TP53 共突变均一致观察到缓解，但亚组样本量小。200 mg 被选为 3 期剂量，基于疗效、安全性及药代动力学/药效学数据。

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研究结论

综上，daraxonrasib 在既往接受过治疗的 RAS 突变 NSCLC 患者中显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，160–220 mg 组缓解率超过 40%，中位 PFS 8.3 个月、中位 OS 16.0 个月，优于多西他赛历史数据。疗效在关键 RAS 突变中均可观察到，与抑制活性 GTP 结合 RAS 的机制一致。

参考资料：Arbour KC, Punekar S, Luo J, et al. Daraxonrasib for Previously Treated RAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026;395(9):882-893. doi:10.1056/NEJMoa2504059

编辑：momo

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