脑损伤提前15年发生！阿尔茨海默病，如何抓住早期信号？

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9月21日是世界阿尔茨海默病日，今年的主题是“越早知晓，越能作为”。近日，复旦大学附属华山医院神经内科副主任、国家神经疾病医学中心华山认知障碍亚专科带头人郁金泰教授做客全民健康大讲堂，围绕阿尔茨海默病的早期识别、科学预防与筛查手段，为公众带来了一场深入浅出的科普解读。

认识疾病，早期信号不容忽视

很多人对阿尔茨海默病的第一反应是“记性差、老糊涂”，但郁金泰指出，这些看法并不准确。阿尔茨海默病最核心的症状是情景记忆障碍，即刚发生的事情很快就忘掉，但早年的事情可能还记得。如果老人反复问同一件事，正是因为已经忘记了刚才的问过和得到的答案，这是阿尔茨海默病典型的早期表现。

如何区分正常衰老带来的记忆力下降与疾病信号？郁金泰给出几个判断维度：一是记忆力下降是否随年龄增长持续加重；二是是否伴有方向感变差、猜疑、情绪低落、性格改变、淡漠等其他症状；三是是否影响到日常生活能力。专科医生还会通过认知神经心理评估，判断记忆力是否低于同年龄段正常范围。

更重要的是，阿尔茨海默病如今已被视为一个连续的谱系。郁金泰介绍，新的诊断标准将疾病分为三个阶段：临床前期、轻度认知障碍阶段和痴呆阶段。在症状出现之前15到20年，脑内就可能已经出现淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结等病理改变。也就是说，当一个人出现轻度认知障碍时，脑内的病理过程可能已经持续了十几年。痴呆阶段又进一步分为轻、中、重度。因此，一旦发现记忆力下降，至少已经进入轻度认知障碍阶段，应引起重视。

关于遗传问题，郁金泰指出，阿尔茨海默病分为早发型和晚发型。早发型中有一部分与遗传基因相关，称为家族型阿尔茨海默病，但总体上不到5%的比例属于遗传引起，95%以上为散发性。散发性阿尔茨海默病是多基因复杂性疾病，是遗传易感与环境因素相互作用的结果。载脂蛋白E基因，尤其是E4基因型，会显著增加发病风险：携带一个E4等位基因，患病风险升高3~4倍；携带两个E4等位基因，风险升高10倍以上。但并非上一辈没有，下一辈就不会有。年龄是最关键的因素，70岁以上人群中，临床前期、轻度认知障碍和痴呆三个阶段加起来比例超过30%，80岁以上可达50%以上。女性发病率是男性的2倍以上。

六大类62项可调控因素

虽然遗传、年龄、性别不可调控，但郁金泰团队梳理出六大类62项可调控危险因素，并牵头制定了全球首部阿尔茨海默病循证预防国际指南，给出21条循证建议。积极干预这些因素，有望使40%以上的阿尔茨海默病得到预防。

郁金泰将预防措施总结为通俗易记的几句话：心情好、吃得好、睡得好、多运动，再加上控制好血管相关危险因素。具体来说：

· 坚持用脑与社交。更长的教育年限、经常进行认知训练、多参加社交活动和集体活动，有助于增加大脑储备，降低发病风险。下棋等脑力活动也有助于预防认知功能下降。

· 戒烟限酒、坚持运动。尽量不抽烟、少喝酒、多锻炼，对降低发病风险非常明确。

· 健康饮食。郁金泰团队基于中国人群队列研究，提出了全新的“MODERN膳食模式”。该模式包括绿叶蔬菜、橘类水果、蓝莓等莓类水果、家禽类白肉、鸡蛋、土豆、谷类食物和橄榄油，同时尽量少饮含糖饮料。研究显示，坚持MODERN膳食模式可降低约30%~40%的发病风险，在人群中保护效应优于传统地中海饮食与MIND饮食。此外，研究发现，血浆GFAP可作为膳食模式影响脑部损伤的中介分子。

管理慢病与睡眠。血压、血糖、心脑血管疾病的防控，情绪管理，以及睡眠管理都至关重要。郁金泰教授团队研究发现，晚上10点左右入睡、保证7小时左右睡眠，发病风险可显著下降。同时要尽量避免脑部外伤，减少空气污染等环境因素暴露。

郁金泰还特别澄清了两个误区：一是补充雌激素并不能降低绝经期女性阿尔茨海默病发生风险，不推荐以此预防；二是服用胆碱酯酶抑制剂也不能预防阿尔茨海默病发生。

关于保健品，郁金泰表示，鱼油、卵磷脂等常见补脑产品对预防和改善认知障碍的潜在获益证据等级有限，整体循证医学证据尚不充分。他个人建议不要为了预防阿尔茨海默病特意购买保健品。如果经济条件允许且喜欢服用，可能没有坏处；但如果经济条件一般还大量投入，反而导致焦虑紧张，可能起到不好的作用。情绪本身很重要，服用保健品后若担忧下降、心情更愉快，可能确实有好处，但应个体化考量。

血液标志物提前15年预警

在筛查手段方面，郁金泰介绍了脑脊液检测、分子影像和血液标志物等多种方式。脑脊液检测更直接、更准确反映大脑病理状态，但需腰穿，有创且操作复杂，患者和家属接受程度较低。外周血检测非常便捷，常规体检即可开展，但由于血脑屏障影响，准确性不如脑脊液。目前推荐先通过血液筛查，若阳性再通过脑脊液或分子影像进一步确诊，形成二级筛查路径。

郁金泰团队通过高通量蛋白质组学研究，从近3000个蛋白中发现了血浆GFAP这一关键标志物，可在痴呆之前15年就出现显著提高。结合年龄、性别等因素构建的预测模型，准确率可达90%以上。GFAP主要反映脑内星形胶质细胞的状态，而星形胶质细胞在阿尔茨海默病发病过程中通过炎症相关机制发挥重要作用。去年最新的国际诊断标准已将GFAP纳入阿尔茨海默病诊断生物标志物。此外，GFAP与VGF等蛋白联合应用，可将预警窗口提前到发病前15年，预测准确度突破90%。多蛋白组合还能提升对不同类型痴呆的鉴别诊断价值。郁金泰团队还发现外周血中的P-tau217指标可更好地对阿尔茨海默病进行特异性诊断。未来目标是不仅预测“会不会得病”，还要预测“得什么病、什么时候得病”，实现更精准的科学预测和诊断。

对于哪些人适合做血液筛查，郁金泰建议：55岁或65岁以上老年人，伴有阿尔茨海默病家族史、长期睡眠不好、情绪不好、脑萎缩、脑部创伤、心脑血管疾病、血糖血脂等血管危险因素，且对自身健康比较担忧的人群，可考虑筛查。但不建议所有人都去做，现阶段还需考虑检测成本和卫生经济学问题。如果血液筛查结果良好，发病风险较低；如果指标高，则应更好地控制相关预防措施，降低发病风险。

在治疗方面，郁金泰介绍了抗淀粉样蛋白单克隆抗体药物的原理和适用人群。这类药物基于淀粉样蛋白瀑布经典假说研发，可促进小胶质细胞清除脑内异常沉积的淀粉样蛋白，减轻病理负担，延缓病程进展，认知下降速度可延缓30%以上。但它并不能治愈阿尔茨海默病，也不改善症状，只是延缓认知下降速度。主要适用于生物标志物阳性、病理明确的轻度认知障碍和轻度痴呆的早期阿尔茨海默病患者，中重度患者使用很难获益。用药期间需做磁共振随访，监测脑水肿和微出血等不良反应。郁金泰团队联合国内30多家顶级医院开展的多中心真实世界研究显示，中国人群出现严重不良反应的几率比国外少一半以上，绝大多数无症状。出现症状的患者，及时停药并给予激素等干预后绝大多数可恢复。即便如此，用药仍需严格选择个体，并通过磁共振随访早期发现问题。

郁金泰还提到，无论是帕金森病还是阿尔茨海默病，都属于神经退行性疾病，有很多共同的病理生理机制。目前临床需求远远不能满足，仍需寻找全新机制、全新靶点、全新药物，将来更好地延缓病程，甚至完全阻断和治愈。

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澎湃新闻记者 许珈