病例透视 | 全球首例！局限于眼前房的ALL 复发，CAR-T联合放疗长效控病

引言

急性淋巴细胞白血病（ALL）是造血干细胞来源的恶性肿瘤，以未成熟淋巴细胞异常增殖为主要特征，可分为B细胞型与T细胞型两个主要亚型1。尽管近年来ALL治疗取得显著进展，仍有20%-30%的年轻成人患者会在治疗后出现复发，复发后预后不佳，目前针对复发ALL尚无统一标准的挽救治疗方案2。ALL可出现多种眼部受累表现，眼前房是ALL髓外复发的罕见部位，由于眼部属于全身化疗的药理庇护所，常规治疗方案效果有限1。

新型嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫治疗在复发难治B细胞ALL中展现出良好疗效，但此前尚无针对局限于眼前房的孤立性ALL复发应用CAR-T联合放疗治疗的报道，本文对全球首例仅局限于眼前房的急性淋巴细胞白血病孤立复发病例特此报道，为临床诊疗提供参考。

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病例呈现

患者为21岁男性，既往有伴中枢神经系统受累的费城染色体阴性B细胞ALL病史，骨髓移植（BMT）后4个月因左眼单侧视物模糊转诊至眼科。患者初始确诊ALL1年前，确诊后接受4个月柏林-法兰克福-明斯特方案治疗，方案包含长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、泼尼松、门冬酰胺酶、6-巯基嘌呤。治疗停止2个月后，患者骨髓穿刺检测到可测量残留疾病，接受CD3/CD19双特异性抗体治疗28天清除所有残留病，随后成功接受来自同胞供者的异基因造血干细胞移植，移植后达到完全缓解。

初始诊断ALL后12个月、BMT后4个月，患者出现左眼单侧视物模糊。就诊时双眼最佳矫正视力（BCVA）均为20/20，双眼眼压均为12 mmHg，右眼临床检查未见异常；左眼检查可见前房细胞（+++），伴1.5mm前房积脓（图1），晶状体和玻璃体透明，眼底检查可见黄斑和视网膜形态正常。

图1. 左眼前节彩色照片显示前房积脓；白色星号标示积脓液面。

对左眼前房行诊断性穿刺抽吸，初步涂片可见原始淋巴细胞，流式细胞术检测提示异常CD19阳性细胞占房水细胞的98%，免疫表型结果为CD19 100%、CD20 60%、CD34 80%、CD10 100%、CD45 41%，符合B-ALL诊断，确诊为急性淋巴B细胞白血病（B-ALL）眼部复发特征（图2）。

图2. 流式细胞术检测结果眼液中异常CD19细胞群占98%。

诊断后2天患者行腰椎穿刺，结果正常无原始淋巴细胞；颅脑磁共振成像正常，无脑组织受累，排除全身及中枢神经系统受累；骨髓穿刺排除疾病复发，全骨髓嵌合检测显示100%为供者来源细胞，证实仅存在孤立眼部复发。

经血液肿瘤科和放疗科会诊，考虑患者为孤立性眼部B-ALL复发，制定治疗方案为：左眼放疗（总剂量23.4 Gy，分13次每日照射），阿糖胞苷桥接化疗预防白血病播散，后续联合CAR-T细胞治疗。诊断后6天患者开始接受左眼放疗，放疗开始后4天，患者接受淋巴细胞分离术采集淋巴细胞用于CAR-T制备。放疗开始后9天复查，双眼BCVA仍为20/20，右眼检查正常，左眼前房清亮，无细胞及前房积脓，晶状体、玻璃体透明（图3），眼底检查提示黄斑和视网膜正常。

图3. 放疗9天后的左眼前段彩色图像显示前房清晰。

患者完成阿糖胞苷桥接化疗后，诊断后2个月（放疗后1个月）入院接受CAR-T细胞治疗，输注CTL-019转导T细胞。CAR-T输注后2天，患者出现中性粒细胞缺乏，给予粒细胞集落刺激因子治疗，无出血并发症，未发生细胞因子释放综合征或神经毒性。CAR-T输注后8天（放疗后2个月）眼部检查可见左眼轻度眼睑肿胀、轻度眼球内陷，考虑为放疗远期损伤，无眼球运动受限或复视（图4）。

图4. 左眼彩色照片显示轻度眼睑肿胀和轻度内陷。

CAR-T治疗后3个月，患者双眼出现少量黄斑出血，右眼视盘出血（图5）。血常规提示血红蛋白降低（8.5 g/dL）、血小板降低（59,000/uL）。

图5. 双眼的彩色图像（a）和眼底自荧光图像（b），显示双侧视网膜出血（右眼伴有视盘出血）。黑色箭头指示出血部位。

CAR-T治疗后1个月（发病后4个月），患者双眼BCVA仍为20/20，仅表现为左眼轻度上睑肿胀，双眼视网膜出血完全吸收，临床检查未发现左眼前房B-ALL复发证据（无异常细胞）。末次随访为初始眼部复发后18个月、CAR-T治疗完成后12个月，双眼BCVA维持20/20，仅可见左眼轻度上睑肿胀（图6），无全身或眼部疾病复发。

图6. 最后一次随访时左眼的彩色图像（前房(a)和眼睑(b)）。仅发现为上眼睑轻微肿胀。

病例讨论

本病例是全球首例报道的局限于眼前房的ALL孤立复发，采用新型CAR-T细胞治疗联合眼部放疗获得成功缓解的病例1。现有数据显示，ALL复发可发生于高达20%的患者中，目前仅有少量病例系列报道ALL复发累及眼前房，既往报道中多数患者表现为化疗、放疗或造血干细胞移植后数月至数年出现单侧眼前房细胞或假性前房积脓，传统治疗以化疗联合放疗或单纯化疗为主，既往报道中局限于眼前房的ALL复发死亡率可达40%1。

近年来CAR-T细胞治疗在复发难治B-ALL中展现出良好疗效，已有少量病例证实CAR-T治疗可用于ALL眼部复发并获得缓解3,4，但针对仅局限于眼前房的孤立复发采用CAR-T联合放疗的治疗经验仍十分有限。本病例中患者经局部放疗联合CD19 CAR-T细胞治疗，18个月随访仍维持完全缓解，未出现严重不良反应，提示该联合方案的安全性与有效性1。对于有ALL病史的患者，若出现眼部检查异常，存在前房细胞或“前房积脓”表现，需首先排除ALL复发可能，前房穿刺抽吸活检可帮助明确诊断，快速诊断对于及时启动治疗、预防全身播散至关重要1。

结论

本病例为全球首例报道的局限于眼前房的B-ALL孤立复发，经局部放疗联合阿糖胞苷桥接化疗、新型CD19 CAR-T细胞治疗，获得了18个月的持续完全缓解，无全身及中枢神经系统受累，双眼视力维持良好。该联合治疗方案可为这类罕见复发病例提供新的治疗选择。

医脉点评

这个罕见病例为临床诊疗带来了十分重要的启示，对于有急性淋巴细胞白血病病史的患者，当出现不明原因的单侧眼前房炎症、前房积脓表现时，临床医生需首先警惕白血病孤立复发的可能，不能仅按照普通葡萄膜炎进行经验性治疗，及时行前房穿刺活检明确诊断是改善患者预后的关键环节。本病例中，患者在异基因造血干细胞移植获得全身完全缓解后出现孤立性眼前房复发，这也提示眼部作为白血病复发的罕见药理庇护部位，即使全身疾病控制良好，仍可能出现孤立复发，需要血液科与眼科医生开展多学科协作，对这类患者进行长期规律的眼部随访监测。

本病例采用局部放疗联合CAR-T细胞免疫治疗的方案获得了长达18个月的持续完全缓解，为这类罕见复发病例提供了可借鉴的治疗决策思路，相比于传统单纯化疗或放疗的方案，新型免疫治疗联合局部放疗在保证疗效的同时，未出现严重的不良反应，提示这一方案的安全性与可行性，值得临床进一步积累更多病例数据，验证其长期疗效与适用范围。

参考文献

1.Gomel N, Levinger E, Ram R, Limon D, Habot-Wilner Z. Acute Lymphoblastic Leukemia Relapse Limited to the Anterior Chamber of the Eye and Treated with Novel CAR T-Cell Therapy. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(3):994-1001.

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