进化如何塑造人类的骨骼？浙大校友一作Nature论文：揭开基因组中的隐藏线索

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

与其他类人猿相比，人类具有一系列显著特征：大脑发达、认知能力先进、语言复杂，以及适应直立双足行走的骨骼结构。理解这些特征是如何演化而来的，不仅关乎自然历史问题，更是理解并最终治疗那些在人类中异常高发疾病的关键。然而，尽管这些特征在身体层面已有详尽描述，但促成这些特征出现的具体 DNA 变化，却长期鲜为人知。确定哪些遗传差异至关重要，以及它们如何发挥作用，长期以来一直是研究人类进化的核心挑战之一。

人类与黑猩猩的基因组中超过 98% 相同，而蛋白质编码区更是几乎完全相同。这使科学家们得出结论——推动人类进化的许多因素位于蛋白质编码区之外，而是在决定基因何时、何地以及以多大强度被激活的非编码调控序列中。挑战在于技术层面：对于任何给定的序列，要确定人类特有的突变是否真正改变了基因活性，还是仅仅是一个无害的旁观者，一直极为困难。

2026 年 9 月 23 日，京都大学闫艺之作为第一作者，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：The gene-regulatory evolution of the human skeleton 的研究论文。

该研究构建了全球首个关于人类特有基因调控变化的功能图谱，揭示了人类骨骼形成背后的机制。该研究结合了两种强大的技术手段——大规模并行报告基因检测（MPRA）和人猿杂交细胞，发现一类名为糖胺聚糖（GAG）的分子家族在人类进化过程中被大幅下调，这类分子原本负责缓冲和维持软骨结构。这一发现为理解人类骨骼如何演化成当前形态，以及为何人类特别容易罹患骨骼疾病提供了全新视角。

闫艺之，2017 年本科毕业于浙江大学，2020 年硕士毕业于北京大学，2017-2020 年期间在北京大学第三医院完成临床住院医师培训，此后转向研究领域，在京都大学攻读博士学位。自 2026 年 4 月起担任京都大学高等研究院特任研究员。

骨骼的改变在人类进化中发挥着核心作用，使人类能够适应双足行走、较大的颅骨容量以及分娩方式。尽管这些变化至关重要，但导致人类独特形态的遗传改变在很大程度上仍不为人所知。

在这项新研究中，研究团队聚焦于人类骨骼，尝试绘制人类骨骼进化背后的调控开关，他们结合了两种互补的实验方法，从全基因组层面识别出塑造骨骼进化的调控变化。

首先，研究团队将超过 1.5 万人的基因组与包括黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和红毛猩猩在内的 139 只类人猿的基因组进行了比较，识别出约 570 万个仅在人类进化谱系中出现的基因突变。其中约 56.1 万个突变位于候选启动子和增强子区域。随后，研究团队合成了每段序列的人类版本和祖先版本，并利用大规模并行报告基因检测（MPRA）技术（这是一种可同时检测数十万条调控序列活性的方法）在培养的软骨细胞中进行测试。通过这一筛选，最终确定了约 1.5 万个能显著改变基因活性的人类特异性基因突变。

随后，研究团队在共享的细胞环境中测试了这些调控变化的影响。他们将人类和大猩猩的诱导多能干细胞（iPSC）融合，生成了种间杂交细胞，并引导这些细胞发育为能够形成骨骼和软骨的前体细胞。由于人类和大猩猩的染色体共存于同一细胞中，研团队得以直接比较它们的活性，避免了在分别培养两种物种时可能出现的干扰因素。通过将同样的策略应用于先前生成的人类-黑猩猩杂交细胞，他们识别出了在人类与其他类人猿中受到不同调控的基因。

最强的信号出现在与糖胺聚糖（GAG）相关通路中。GAG 是细胞外基质的主要成分，这种支架结构包裹并支撑着细胞，有助于维持软骨的结构、弹性和含水量。在人类-大猩猩杂交细胞中，许多与 GAG 相关的基因在人类染色体上的活性低于在大猩猩染色体上的活性，这与人类特异性调控变化的影响一致。

在关节组织中也观察到了同样的模式。当研究团队测量人类及其他类人猿肘部和膝部样本中的糖胺聚糖（GAG）含量时，其他类人猿之间的含量差异很小，而人类的含量仅为它们的四分之一到三分之一左右。

综合来看，这些结果表明，调控糖胺聚糖（GAG）相关基因的增强子在进化过程中发生了变化，导致人类软骨中的 GAG 水平降低。这种变化可能促成了人类骨骼的独特特征，同时也帮助解释了为何像骨关节炎这类疾病在人类中远比在我们的猿类近亲中更为常见。

这项研究的影响远不止于骨骼。通过将MPRA技术与跨物种杂交细胞相结合，这项研究使研究人员能够超越基因组序列的比较，直接测试人类特异性基因突变如何影响细胞中的基因活性。同样的方法还可用于探究其他区分人类特征（例如大脑和皮肤特性）的调控基础，并研究进化变化如何导致那些在人类中尤为高发的疾病。

论文第一作者闫艺之表示，通过构建首个功能性的、针对人类特异性顺式调控突变的图谱，这项研究揭示了调控机制如何推动人类骨骼的独特进化，填补了进化生物学中长期存在的空白。未来，应用我们这种整合性方法将有助于进一步破译人类独特性的遗传蓝图，并为理解人类特异性疾病提供新视角。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11053-x