浙江
2026年9月29日，胰腺癌患者中恶病质发生率超过80%，表现为体重下降、骨骼肌消耗和脂肪丢失，早期识别和干预仍缺少可靠靶点。中国医学科学院肿瘤医院张媛媛/美国国家癌症中心、北京医院和美国俄克拉荷马大学健康科学中心等团队合作完成了题为《Spatial evolution of a cachexia-promoting microenvironment in pancreatic cancer》的研究，他们整合单细胞RNA测序、Xenium空间转录组、多重免疫组化、bulk转录组和小鼠功能实验，分析非恶病质、前恶病质和恶病质胰腺癌样本，描绘了推动恶病质的微环境空间演化。
研究团队在单细胞和空间层面发现了SEMA4A+肿瘤细胞群，这类细胞在恶病质患者中明显富集，并且随小鼠模型恶病质进展而增加，血浆SEMA4A水平在恶病质患者中升高，和肿瘤细胞丰度及体重下降相关。他们用FOSL1敲低、CUT&Tag和双荧光素酶实验确认FOSL1调控SEMA4A转录，SEMA4A+肿瘤细胞条件培养基或重组SEMA4A处理C2C12肌管后，MuRF1和Atrogin-1表达上升，小鼠体内SEMA4A敲低可减轻肿瘤诱导的肌肉萎缩。SEMA4A相关信号通过BMP2促进巨噬细胞向AQP9+表型极化，AQP9+巨噬细胞在CAC中比例增加，并表现出M1样炎症特征。
AQP9+巨噬细胞与LOXL2+CAF在空间和组成上正相关，细胞通讯分析显示二者互作增强，巨噬细胞来源CXCL8通过CXCR1/2-JNK/c-Jun轴激活CAF，使LOXL2和αSMA表达升高。LOXL2+CAF又通过外泌体N-糖基化LOXL2增强肿瘤细胞FOSL1/SEMA4A信号，形成SEMA4A-AQP9-LOXL2正反馈回路。功能实验中，LOXL2抑制剂或CXCR1/2抑制剂Reparixin可减轻KPC或AsPC-1模型中的肌肉萎缩，LOXL2抑制对肿瘤负担影响较小，支持亚型特异性靶向。
Xenium空间转录组分析66例样本、约250万细胞，识别出以SEMA4A+肿瘤细胞为中心的四类生态位，其中Niche 1同时包含AQP9+巨噬细胞和LOXL2+CAF，并且随非恶病质、前恶病质到恶病质进展而增加。Niche 1内SEMA4A+肿瘤细胞富集炎症、细胞因子和肌肉相关通路，非恶病质患者若Niche 1 signature较高，术后6个月体重下降更明显，新发CAC风险更高。研究团队提出循环SEMA4A、LOXL2+CAF外泌体或AQP9+巨噬细胞标志物可能用于液体活检，但还需更大前瞻队列验证。研究局限包括其他细胞群和IL-6等因子参与，GSVA只能估计相对富集。
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