北京
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在与肿瘤和慢性感染的持久战中，CD8+细胞毒性T细胞常常因持续的抗原刺激而陷入“耗竭”状态，失去杀伤肿瘤的能力。过去的研究表明，T细胞在次级淋巴器官中快速增殖时主要依赖有氧糖酵解，而要获得并维持强大的杀伤功能，则必须提升线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。
但是，单纯为T细胞提供可氧化的代谢底物来增强呼吸链活性，并不足以将其转化为更高效的杀手，反而可能引发氧化应激而限制其功能。
近期，《细胞》杂志发表了来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）科研团队的论文，研究者们发现，微生物代谢信号分子D-α-羟基丁酸（DAHB）能在不被自身代谢消耗的前提下，触发脂肪酸氧化（FAO）、驱动线粒体产生ATP，激活BAF染色质重塑复合物以增强效应基因的可及性，重塑T细胞功能并防止其走向耗竭。
此前就有研究发现，肿瘤微环境中的具核梭杆菌等肠菌能够产生短链D-α-羟基酸，且其水平与结直肠癌免疫治疗的响应有关。
在对比多种羟基丁酸异构体与丁酸盐后，研究者发现DAHB诱导CD8+T细胞产生穿孔素与干扰素-γ（IFN-γ）的能力最强。在肿瘤杀伤实验中，经DAHB预处理的CD8+T细胞对表达OVA抗原的淋巴瘤细胞（EL4-OVA）的杀伤效率提升了近3倍。
LDHD是已知唯一能代谢DAHB的酶，但敲除Ldhd后，小鼠T细胞仍能够被DAHB激活，说明DAHB并非作为呼吸底物被氧化，而是一种代谢信号分子。
分析发现，DAHB使线粒体OXPHOS的ATP生成量增加了82%，同时糖酵解ATP生成量降低了23%。进一步分析发现，DAHB会促使T细胞转向利用棕榈酸等进行脂肪酸氧化来维持线粒体高能状态，并将葡萄糖碳流引导至戊糖磷酸途径（PPP）等合成代谢中。
实验观察到，DAHB处理后上调最显著的代谢物是磷酸肌酸（PCr），且肌酸激酶B（CKB）表达大幅增加。线粒体生成的ATP经线粒体肌酸激酶（MtCK）转化成PCr，PCr快速扩散至核周，由核膜处的CKB将其重新转变为ATP，为细胞核内提供高浓度的局部能量供应。 这直接驱动了ATP依赖性BAF染色质重塑复合物（mSWI/SNF） 的运作，增强了相关基因的表达。
研究者在MC38结直肠癌和B16黑色素瘤小鼠中进行了实验，DAHB可显著增强抗CTLA-4抗体的疗效，部分小鼠肿瘤完全消退。分析表明，DAHB增加了肿瘤浸润T细胞中TCF1和CD44的表达，显著增加了前体耗竭 T 细胞的比例，阻止其分化为不可逆的终末耗竭状态。DAHB处理过的T细胞，在体内的杀伤效率和持久率也显著增强。
本研究表明，DAHB等代谢小分子可作为代谢佐剂，在体外细胞扩增或体内联合治疗中重塑T细胞的能量代谢与表观遗传景观，具有可观的临床转化前景。
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参考资料：
[1]Ng, Charles, et al. "Mitochondrial ATP Promotes T Cell Differentiation through Chromatin Accessibility." Cell, vol. 189, 2026, pp. 1–19. ScienceDirect, https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.023.
本文作者丨代丝雨
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