Nat Med | 从注射到口服：肖新华/叶子团队完成小分子GLP-1受体激动剂safiglipron治疗早期2型糖尿病的Ⅲ期研究

GLP-1受体激动剂在2型糖尿病治疗中具有重要价值，除良好的控糖效应外，部分药物的心血管和肾脏获益也已在大型临床结局研究中得到证实。目前临床应用仍以注射制剂为主，以口服司美格鲁肽为代表的多肽制剂虽实现了口服给药，但仍需空腹服用，且对送服饮水量、服药后的禁食时长有明确要求。因此，开发兼具降糖效果与给药便利性的口服制剂，是这一领域的重要方向。Safiglipron（研发代号：HRS-7535）是由恒瑞医药研发的口服小分子GLP-1受体激动剂，无需注射、每日服用一次，服药无需空腹，亦无服药后的进食、饮水限制，具有简化日常治疗的潜力。其在早期2型糖尿病患者中的单药疗效、安全性及代谢效应，需要随机对照临床试验进一步明确。

2026年9月29日，北京协和医院肖新华团队、恒瑞医药叶子团队与国内多中心研究者合作，在Nature Medicine发表题为“Oral small-molecule GLP-1 receptor agonist safiglipron in early type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial”的研究论文，报告OUTSTAND-1临床Ⅲ期试验结果。研究显示，safiglipron单药治疗可显著改善早期2型糖尿病患者的血糖控制，较高剂量同时带来体重获益，并观察到胰岛功能及多项心肾代谢相关指标的改善。

临床试验设计

OUTSTAND-1研究是一项在中国46家中心开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共纳入284例成人2型糖尿病患者。受试者筛选前至少2个月未使用降糖药物，病程中位数为1.6年，基线平均糖化血红蛋白（HbA1c）为7.95%，其中约三分之二既往未接受过降糖药物治疗。

受试者按1∶1∶1∶1随机接受safiglipron 30 mg、60 mg、90 mg或安慰剂，每日口服一次，60 mg和90 mg组从30 mg起始、每4周递增30 mg至目标剂量。研究包括32周安慰剂对照期及20周延长期，原安慰剂组自第33周起转换为safiglipron 30 mg治疗。主要终点为第32周HbA1c较基线的变化。

有效性

第32周，按治疗策略估计目标分析，Safiglipron 30 mg、60 mg和90 mg组HbA1c较基线分别下降1.40%、1.38%和1.63%，安慰剂组下降0.18%；相较安慰剂的额外降幅分别为1.22%、1.20%和1.45%，差异均具有统计学意义（均P＜0.0001）。三个剂量组HbA1c＜7.0%的达标率为71.4%—77.8%，显著高于安慰剂组的25.0%；空腹血糖、餐后血糖及七点自我监测血糖（SMBG）谱亦呈改善。Safiglipron各组均无患者因持续高血糖接受补救治疗，安慰剂组则有7例。这些结果表明，safiglipron在本研究的三个剂量下均可实现明确的单药降糖作用，30 mg剂量已具有较好的血糖控制效果。

Safiglipron的降糖与体重效应呈现出不同的剂量特征：三个剂量均能显著改善血糖控制，60 mg和90 mg组同时带来优于安慰剂的体重下降，30 mg组则在实现显著降糖的同时，对体重的影响相对温和。这一特点具有值得关注的临床价值：对于需要有效控糖、但无明显减重需求的患者，包括部分BMI较低的东亚患者，较低剂量可能更契合其治疗目标。上述发现为根据患者的血糖与体重管理需求，进一步探索个体化剂量选择提供了依据。

研究还观察到HOMA-β及处置指数（ISSI-2）等胰岛功能相关指标改善。为探索这些变化在多大程度上来自降糖和减重，研究开展了预设的探索性中介分析。结果显示，ISSI-2的改善中存在无法被HbA1c及体重变化解释的剩余效应，其效应估计值随剂量增加而增大，在90 mg组最为明确。这提示治疗期间的相关改善不能完全归因于降糖和减重，为进一步探索safiglipron的β细胞功能相关作用提供了线索；这些变化能否在停药后维持，仍需进一步验证。此外，探索性分析在部分剂量组观察到血脂、收缩压及尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的有利变化，提示多维心肾代谢潜在获益。

安全性

胃肠道不良事件最为常见，多数为轻度或中度，主要发生于剂量起始与递增阶段，剂量稳定后存在一定的下降趋势。32周内，三个剂量组因不良事件停止研究治疗的比例分别为1.4%、2.9%和6.9%，安慰剂组为0，提示剂量选择需遵循个体化原则，兼顾疗效与胃肠道耐受性。未发生重度低血糖事件，未发现肝脏安全性信号。

总结

OUTSTAND-1研究为口服小分子GLP-1受体激动剂safiglipron用于早期2型糖尿病单药治疗提供了Ⅲ期临床证据。研究展示了明确的降糖获益，不同剂量的体重效应、β细胞功能相关指标及中介分析结果，也为理解其代谢作用和探索个体化治疗提供了依据。每日一次口服、服药无需空腹，亦无服药后的进食、饮水限制，且30 mg起始剂量即可作为维持剂量，无需额外滴定，这些特点有望简化用药安排，为2型糖尿病患者提供便捷而有效的治疗选择。

北京协和医院肖新华教授为本论文通讯作者、恒瑞医药叶子博士为共同通讯作者；北京协和医院于淼教授为第一作者、恒瑞医药彭亮博士为共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04651-9

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