患者不耐受 GLP‑1RA 怎么办？肥胖治疗从单靶点转向多激素联合｜2026 EASD

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长期减重管理的新考量：从体重数字到代谢健康综合获益

整理｜安安

胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）已深刻改变肥胖和2型糖尿病（T2D）的治疗格局，但GLP-1RA是否在所有治疗场景中均不可或缺，其他激素能否在不依赖GLP-1受体的情况下提供疗效，正成为新的科学命题。

近期，在2026年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会的专题研讨会“谁需要GLP-1？其他激素正扮演怎样的新角色”上，苏黎世大学Thomas A. Lutz教授、德国亥姆霍兹慕尼黑中心与慕尼黑工业大学医院的Timo D. Müller教授、剑桥大学Frank Reimann教授，分别从胰淀素、胰高血糖素以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体（GIPR）的激动与拮抗双向调控等角度切入，系统阐述了GLP-1RA之外其他激素的治疗潜力，并勾勒出了后GLP-1RA时代的组合治疗路线图。本文梳理三位讲者的核心报告内容，供临床同道参考。

胰淀素：被忽视的“饱腹激素”，从受体亚型到临床转化

胰淀素是一种与胰岛素从胰腺β细胞共分泌的肽类激素，其核心生理功能是作为“饱腹信号”作用于后脑最后区（AP），延缓胃排空并抑制餐后胰高血糖素分泌。Thomas Lutz教授团队通过肝门静脉输注实验证实，胰淀素可在输注后数分钟内剂量依赖性地减少进食量，且这一效应不依赖于迷走神经传入，而是直接由AP介导（图1、图2）。而AP上的胰淀素受体（AMYR）由降钙素受体（CTR）与受体活性修饰蛋白（RAMP）组成异二聚体，不同RAMP亚型决定受体特异性：AMY1受体主要调控脂肪利用，AMY3受体则与进食和血糖控制相关（图3）。Lutz教授坦承，目前对AMYR亚型在人类脑区的分布及其与疗效/耐受性的关系仍知之甚少，这是未来药物设计的关键瓶颈。

图1：肝门静脉输注胰淀素可快速、剂量依赖性地减少大鼠首次夜间自发进食的进食量和进食持续时间。

图2：胰淀素的中枢作用位点。AP毁损可消除胰淀素对进食的抑制，提示其效应由AP直接介导，不依赖迷走传入。

图3：AMYR亚型示意图及功能分配

值得关注的是，胰淀素长期治疗不仅可减轻体重，更在于其能防止减重过程中的能量消耗代偿性下降。研究显示，胰淀素输注组大鼠在体重下降的同时，能量消耗（EE）并未如配对喂养组那样显著降低（图4）。更令人振奋的是，非人灵长类研究显示，胰淀素与GLP-1类似物的组合在非人灵长类中展现出比单药更强的疗效，且停药后无反弹（图5）。在临床转化方面，普兰林肽（Pramlintide）作为首个获批的胰淀素类似物，可使肥胖非糖尿病人群能量摄入减少约16%，并显著增加体重下降>5%的受试者比例（图6）。而新一代长效胰淀素类似物Cagrilintide与司美格鲁肽的固定剂量组合CagriSema，在REDEFINE 1研究中实现平均体重下降20.4%，进一步验证了胰淀素与GLP-1通路联合治疗的临床潜力（图7）。

图4：胰淀素中枢输注对大鼠体重和能量消耗的影响

图5：Exendin-4与鲑鱼降钙素联合给药5天对非人灵长类摄食量的影响

图6：普兰林肽对肥胖患者能量摄入和体重的影响

图7：REDEFINE 1研究主要终点：CagriSema vs 司美格鲁肽 vs 安慰剂

GLP-1-free多靶点激动：去GLP-1化能否实现“疗效不减、耐受性更优”？

能量代谢并非由单一激素调控，而是由多种肠道激素共同作用于下丘脑和脑干。多靶点策略的临床价值已得到验证：瑞他鲁肽12 mg在48周内实现24.2%的体重下降（图8）。这一疗效优势促使研究者重新审视胰高血糖素的角色，其在生理状态下是升糖激素，但在药理剂量下可增加能量消耗、促进脂肪利用并抑制食欲。研究显示，酰化胰高血糖素在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中可显著增加能量消耗而不影响自主活动，并优先促进脂肪酸氧化（图9、图10）。

图8：司美格鲁肽、替尔泊肽和瑞他鲁肽在肥胖非糖尿病人群中的体重降幅

图9：胰高血糖素对能量代谢的影响

图10：胰高血糖素显著增加DIO小鼠能量消耗，且不影响自主活动。

然而，现有临床数据显示，胰高血糖素受体激动剂与GLP-1RA的联合虽增强减重，却可能加剧胃肠道不良反应。 那么，是否存在既能发挥胰高血糖素代谢获益、又能规避其升糖与耐受性风险的搭档？Müller教授团队进一步发现，胰高血糖素受体激动剂与GIP受体激动剂具有强效协同作用：在DIO小鼠中，胰高血糖素受体激动剂（100 nmol/kg）联合GIP受体激动剂（30 nmol/kg）可实现约30%的体重下降，且血糖控制优于单药（图11）。

图11：胰高血糖素与GIP联合治疗对DIO小鼠体重和血糖的影响

这一协同效应引出了更根本的问题：多靶点药物的减重效应是否必须依赖GLP-1受体？一项关键研究对比了瑞他鲁肽在野生型和GLP-1受体敲除（KO）小鼠中的减重效果。在6 nmol/kg剂量下，瑞他鲁肽在GLP-1R KO小鼠中几乎完全丧失减重作用，提示该剂量下其效应完全依赖GLP-1R；但提高剂量至25~50 nmol/kg后，GLP-1R KO小鼠仍可实现显著减重（图12）。

图12：瑞他鲁肽在野生型和GLP-1R KO小鼠中的剂量依赖性减重效应

这一发现为‘GLP-1-free’多靶点药物的设计提供了依据。Müller教授团队将研发方向聚焦于GIPR与胰高血糖素受体的协同激活，开发了共激动剂BWB3054。 该分子在设计上刻意规避了GLP-1R：在人源受体上几乎无GLP-1R活性（0.2%），但保留了38%的GIPR活性和38%的胰高血糖素活性（图13）。研究显示，在DIO大鼠中，BWB3054 30 nmol/kg的减重效果与瑞他鲁肽10 nmol/kg相当（图14）。更亮眼的是其安全性表现： 在非人灵长类中，BWB3054在100 nmol/kg和300 nmol/kg剂量下均未引起心率或血压升高，而瑞他鲁肽则显著增加心率和舒张压。

图13：BWB3054在人类GLP-1R、GIPR和GCGR上的相对效力

图14：BWB3054在DIO大鼠中的减重和摄食抑制效果

GIPR：激动与拮抗殊途同归，部位决定疗效与耐受性

Reimann教授指出，GIPR的调控存在“双向悖论”：即GIPR激动剂（如替尔泊肽）和GIPR拮抗剂（如AMG 133/MarTide）均可增强GLP-1RA的减重效果。SURMOUNT-1研究中替尔泊肽15 mg实现20.9%的体重下降，而MarTide Phase 2研究中420 mg每4周一次实现约20%的体重下降（（图15）。

图15：GIPR激动与拮抗均增强GLP-1RA减重的临床证据

同一受体的激动与拮抗为何能产生相似的减重增强效应？Reimann教授团队通过条件性基因敲除小鼠模型，系统解析了GIPR在不同脑区的功能分工。其中，AP区域的GIPR介导GIPR激动剂的急性摄食抑制和抗恶心效应——AP特异性GIPR敲除可消除酰化GIP的急性摄食抑制，但不影响GIPR拮抗剂对GLP-1RA的增敏效应（图16）。这一抗恶心效应不仅体现在外源性激动剂的作用中，也涉及内源性GIP的参与。 Reimann教授团队通过条件性味觉回避实验对此进行了验证。研究发现，内源性GIP释放可调节条件性味觉回避：在以蔗糖作为配对刺激的条件下，GIPR拮抗剂可增强利拉鲁肽的味觉回避效应，提示内源性GIP具有抗恶心作用，而GIPR拮抗剂可能通过阻断这一保护机制加剧GLP-1RA的恶心副作用（图17）。

图16：AP特异性GIPR敲除对酰化GIP摄食抑制的影响

图17：内源性GIP释放对条件性味觉回避的调节作用

与AP GIPR的功能不同，下丘脑GIPR则承担了另一项分工：介导GIPR拮抗剂对GLP-1RA和胰淀素类似物的增敏效应——下丘脑GIPR敲除小鼠对利拉鲁肽的减重反应增强，且GIPR拮抗剂不再产生额外增敏（图17）。 Reimann教授总结道，GIPR激动剂与拮抗剂产生相似减重增强效应的‘双向悖论’，其机制在于不同脑区GIPR神经元的功能分工（图18）。

图18：下丘脑GIPR敲除对GIPR拮抗剂增敏效应的影响

结语

此次EASD专题研讨会传递出清晰信号：肥胖与糖尿病的下一代治疗并非取代GLP-1通路，而是基于激素机制、中枢作用位点与患者特征进行理性组合。随着胰淀素类似物、不含GLP-1活性的多受体激动剂及GIPR双向策略陆续进入临床，未来的竞争焦点将从“减重幅度”转向耐受性、心血管安全性、瘦体重与骨健康，以及能否基于激素特征实现个体化联合治疗。从“GLP-1单靶点”到“多激素联合”，肥胖治疗的下一个十年正在展开。

责任编辑丨柏柏

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