上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
染色质重塑在癌症中十分显著，但染色质动态如何介导逐步的肿瘤发生以及如何指导抗癌治疗，目前仍不清楚。
2026 年 10 月 6 日，陆军军医大学/金凤实验室王斌教授、卞修武院士，北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授，中国医科大学王振宁教授作为共同通讯作者（陆军军医大学大坪医院王涛副主任医师、向俊宇副研究员、北京大学生物医学前沿创新中心王湘铭博士后、陆军军医大学博士生田烁冉、金凤实验室助理研究员储召乐、重庆中医院学院附属涪陵医院杨在亮教授为论文共同第一作者），在Cancer Cell期刊发表了题为：Chromatin accessibility trajectories reveal precancerous epigenetic priming and an acid-driven immunotherapy-resistant gastric cancer subtype 的研究论文。
该研究绘制了覆盖人类胃癌多阶段演进的大规模染色质可及性全景图谱，揭示了癌前表观遗传预编程以及一种由酸驱动的免疫治疗耐受型胃癌亚型——拟胃亚型（PG）。
在这项最新研究中，研究团队通过解码来自 439 名患者 650 个不同阶段样本的大规模染色质可及性图谱，描绘了贯穿多步骤胃癌发生过程的表观遗传开关。
肠上皮化生中存在一种癌症样表观遗传预激活状态，为后续肿瘤起始提供了条件。在晚期胃癌中，肿瘤间异质性可将表观基因组分为三个亚型——增殖亚型（P）、拟胃亚型（PG）、间质炎症亚型（MI），其中，增殖亚型（P）和间质炎症亚型（MI）对新辅助免疫治疗敏感，而拟胃亚型（PG）则具有内在药物耐药性。
从机制上来说，难治性亚型表现出一种独特的模拟胃系谱的表型，部分由FOSL2调控，其上调 H+/K+ ATP 酶转运体，营造酸性微环境，从而抑制 CD8+ T 细胞功能。通过 FOSL2 敲低或临床可用的质子泵抑制剂伏诺拉生（vonoprazan）抑制该表型，可增强其对免疫治疗的敏感性。
该研究的核心发现：
650 个样本的染色质可及性图谱揭示胃癌逐步发生过程；
肠上皮化生（胃的癌前病变）中的癌症样表观遗传预激活状态可促进肿瘤起始；
表观基因组亚型分层可预测晚期胃癌对免疫治疗的响应；
FOSL2 介导的胃酸化导致耐药性，可被质子泵抑制剂伏诺拉生逆转。
综上所述，这些发现表明，染色质可及性的动态变化推动了从胃癌前病变到肿瘤发生的连续过程，并定义了可用于指导免疫治疗和克服耐药性的亚型。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00401-0
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