同为“钻石突变”，一个接近CR、一个病理“变脸”、一个半年多耐药——上海市肺科医院MDT在线会诊逐例拆解ALK融合丨MDT回顾

整理：Leizi

审核：王季颖教授、朱余明教授、许亚萍教授、江森教授、任胜祥教授、武春燕教授、郑迪教授、鹰版

快速阅读指引：

病例一：39岁男性，ALK融合晚期肺腺癌，洛拉替尼治疗5个月后病灶几乎全部消退，仅余左肺门一处SUV值3.56的残留。是“乘胜追击”加放疗或手术，还是维持原剂量继续观察？Ki-67只有2%、PD-L1 TPS 50%，这两个数字该怎么读？

病例二：42岁女性，阿来替尼治疗一年后出现进展，二次活检病理“变脸”为复合性小细胞癌，但ALK融合仍在。耐药的根源究竟在哪？换三代洛拉替尼、加化疗、加放疗，先走哪一步？

病例三：29岁男性，初诊即ALK融合合并c-MET 3+、PD-L1高达85%，洛拉替尼用药半年多后广泛进展并累及骨与肝。要不要二次活检？免疫治疗到底能不能用？后续的路怎么走？

点击文末【阅读原文】可观看直播回放，建议患者以线上视频实际专家讲述为主。

9月20日晚，上海市肺科医院MDT在线会诊与广大患者及家属见面。本期三个病例全部聚焦于ALK融合：39岁、42岁、29岁，三位年轻患者，一位疗效接近CR、却在为残留病灶要不要进一步干预而纠结，一位用二代靶向药一年后病理类型发生转化，一位初诊即合并MET过表达与PD-L1高表达、用药半年多后出现广泛进展。来自放射介入科、放疗科、胸外科、病理科与肿瘤科的多学科专家依次点评，从影像判读、病理转化机制、局部治疗时机到全身治疗调整逐层拆解，并回答了三位患者及家属现场提出的问题，希望为面临相似难题的病友提供参考。

主持人：

王季颖教授 上海市肺科医院肿瘤科

会诊专家：

朱余明教授 上海市肺科医院胸外科

许亚萍教授 上海市肺科医院放疗科

江 森教授 上海市肺科医院放射介入科

任胜祥教授 上海市肺科医院肿瘤科

武春燕教授 上海市肺科医院病理科

郑 迪教授 上海市肺科医院肿瘤科

病例一：病灶几乎全部消退，肺门残留的那一处要不要“乘胜追击”？

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患者诉求：

1、左肺门1.5×1.0cm的小淋巴结（SUVmax 3.56）和左肺下叶的片状影（SUVmax 1.44），是不是残留的活性肿瘤？需不需要再做增强CT/MRI或再次PET/CT来确认？

2、病理报告上Ki-67只有2%，和PET/CT上的SUV值对不上，该怎么解读？需不需要对残留灶再做活检明确分子状态？

3、已经接近CR，洛拉替尼是继续标准剂量、减量，还是阶段性停药观察？耐药监测方案怎么制定？

4、残留的左肺门病灶要不要做局部巩固放疗（SBRT或根治性放疗）？靶区怎么设计、放射性肺损伤的风险怎么权衡？

5、残留的淋巴结还有没有手术切除的指征？

6、原来可疑的脑转移结节已经消失，还需不需要做预防性脑放疗，还是继续MRI随访？

江森教授（放射介入科）

颅内病灶已经吸收得很好，先不必处理。皮下结节很早就有，前后对照不像转移，倾向良性。若要判断肿瘤是否吸收，建议做一次胸部PET/CT——肺门部仍有阳性表现。肺门部器官重要，若确认有问题，建议请放疗科评估是否放疗。其余延续现有治疗。

许亚萍教授（放疗科）

同意先做PET/CT，看肺部与肺门淋巴结的代谢是否增高、是否像转移。在其他部位都显著缓解的情况下，淋巴结是否还有活性的肿瘤细胞很难评估。

若确实要对这类病灶放疗，需要充分知情同意：肺门属中央型病变，做立体定向放疗并不合适，可能要提高分割剂量、减少次数；这样的治疗仍会带来一定放射性肺损伤，因此需在知情同意之后再决定是否放疗。就这位患者而言，更倾向于先请胸外科评估——如果仅仅是肺门残留，手术是否可做。

脑部方面，既然已经没有病灶，一般不建议再做治疗，也不会给患者做预防性的照射。

朱余明教授（胸外科）

目前尚无相关文献专门讨论在靶向治疗或免疫治疗获益明显之后，外科能否介入残余病灶这一问题。外科介入能否获益取决于几个情况：目前评估是大PR、还不能说是CR，这是最大的问题。脑部7mm的病灶根治是有可能的，更关注的是胸膜——胸膜在胸外科属于不可切除的范畴，最初的CT上胸膜结节很多、胸水明显，胸膜转移明确。

胸膜转移既然明确，治疗后胸膜上的缩小到底是不是真正的PR或CR就要打个问号：胸膜上的残留病灶切不掉，将来耐药或复发时手术的价值就要打折。即便把胸腔内的淋巴结与肿瘤都处理完，胸膜再次出现转移、胸水复发，手术就没有获益——这是外科最困扰的地方。目前没有证据表明现有治疗能做到胸膜不复发，做不到，手术的价值就不大。

武春燕教授（病理科）

随着网络科普的普及，患者能获取部分病理信息，但从专业角度看理解上仍有偏差。先说ALK融合基因的临床特点：ALK融合多见于年轻、不吸烟的人群，少量吸烟者也会发生；亚洲人群中ALK融合的比例在5%左右，不同检验中心、不同患者来源会有一定误差，国内基本在4%到接近6%之间。从近十几年的临床观察看，ALK患者虽进展较快，但属于“钻石突变”，对靶向治疗的反应特别好，可以长期作为一种慢性病状态存在。

形态学上，如果是腺癌，有经验的病理医生会从筛孔状结构、粘液细胞等特征上提示可能存在ALK融合。检测平台目前主要有四种：Ventana免疫组化、RT-PCR、NGS，以及FISH。不同平台对标本的要求与检测都有区别，采用哪个平台由临床医生与病理科医生共同决定。这位患者用的就是Ventana检测。

关于Ki-67：它虽然是反映肿瘤恶性程度的指标，但并不是所有肿瘤都以Ki-67作为恶性程度或进展的指标。与Ki-67关联最大的是乳腺癌，其表达高低与治疗、预后直接相关；小细胞癌与神经内分泌肿瘤中，低级别与高级别的区分也要看Ki-67。但在腺癌里，往往不把Ki-67作为预后或恶性程度的主要衡量指标。这位患者Ki-67只有2%，与PET/CT的SUV值之间没有直接关系。

关于PD-L1：已有大量数据检测和文献支持，ALK融合与PD-L1表达呈正相关——ALK融合的情况下PD-L1常常高表达；而EGFR突变的患者，PD-L1常常是低表达的。

郑迪教授（肿瘤科）

一直有说法认为ALK融合阳性会有更多PD-L1高表达。文献复习下来各家报道并不一致，ALK阳性人群中PD-L1高表达的比例从15%到40%都有。本院的数据大概是多少？

武春燕教授（病理科）

ALK融合与PD-L1表达之间并没有一个固定、彼此匹配的数值——不像ALK融合是5%、EGFR突变是50%~60%这样。PD-L1表达有异质性，手术标本与小活检标本的表达情况都不一样，无法用一个具体数值来表现，而是一个区间的改变；这个区间的改变与ALK的总体趋势呈正相关。所谓正负相关，是与EGFR相比呈负相关，与驱动基因阴性（ALK阴性）的人群相比则表达相对高一些。

郑迪教授（肿瘤科）

确实有研究发现，ALK融合改变会诱导PD-L1高表达。这种由驱动基因诱导的PD-L1高表达，与驱动基因阴性人群因肿瘤新生抗原增多或TMB升高而出现的PD-L1高表达，机制是不一样的，这一点与EGFR也不同。

回到这位患者的后续用药：目前的毒副反应为1~2度，不至于到需要换药的程度，关键是做好对症管理。这位患者主要是体重增加与高脂血症，需要请心血管科医生调整降脂药物，也可以做一些抗凝方面的预防处理。不建议换药。

虽然有报道PD-L1高表达的患者PFS可能会短一些，但缩瘤的程度与PD-L1低表达和阴性的患者是一致的。不要随便停药，要尽可能把洛拉替尼的疗效充分发挥出来；就目前整体情况看，还没到需要调整全身治疗方案的时机。

同意前面几位教授的观点：头部病灶不需要处理；肺门病灶若属寡残留而非寡进展，暂时不做过多处理。

王季颖教授（肿瘤科）

若患者愿意做进一步积极治疗，按放疗科的建议，可在充分知情同意与沟通的情况下做相应的局部放疗；这一过程中靶向药物暂时保留。

患者连线

6月份做完PET之后看到活性不算高，相对之前的SUV 10.4已经缩小了很多；也考虑过要不要做进一步的局部处理，包括放疗和消融，之前咨询主治医生，不建议做消融，放疗也有一定放射性肺炎的风险，就一直没做。10月份要做复查了，做肺部增强CT和脑部增强MRI。请问复查时还需不需要针对胸膜再做特别的检查？

江森教授（放射介入科）

没有必要——胸膜上病灶已基本看不见，胸水也没有了，再去做检查、甚至要确定做哪个部位，都没有必要。

郑迪教授（肿瘤科）

普及一下检查的目的：任何检查都应能对现有治疗方案产生影响——要么提高疗效，要么减轻毒副作用。不以此为目的的检查本身有代价，做了也不一定能解决问题，反而带来更多焦虑。这位患者目前的方案各科意见统一，并不存在根治性放疗或手术的选项，再花很大力气去搞清楚胸膜结节，不一定搞得清楚，反而徒增纠结、增加心理负担，并不能解决根本问题。

患者连线

6月份的PET提示双肺散在多处3~5mm结节，需要关注吗？还是随诊即可？

郑迪教授（肿瘤科）

定期随访即可，不必太在意这一次检查。这次有5个，下次可能只有3个，再下次又变成6个、7个——这与每位医生的判读标准有关，不要去数数量。看报告最主要的是看结论，专家通常会给出综合判断，比如“较前相仿”“较前没有变化”；不要只盯着上面写了几毫米、有几个，再与前一次比较、自己判断加重还是减轻，这样不准确。

王季颖教授（肿瘤科）

这位患者诊断明确，是ALK融合肺腺癌，服用洛拉替尼后疗效不错。目前从影像学评估看，左侧肺门仍有少许活性残留的小病灶。胸外科不建议手术，不确定因素多；放疗科与肿瘤科的意见是洛拉替尼仍为主流治疗，重点在于监测不良反应。针对当下仅存的轻度高代谢病灶要不要再“乘胜追击”加局部放疗，许教授与郑教授的意见偏审慎：在患者非常积极、充分知情同意的情况下可以考虑局部放疗，过程中靶向药物暂时保留。总体看，在充分沟通的前提下保留当下的靶向治疗，是相对稳妥的选择。

病例二：阿来替尼一年后进展，二次活检“变脸”为复合性小细胞癌，ALK融合却仍在

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患者诉求：

1、病理类型发生了转化，MYC扩增驱动神经内分泌转化的机制是什么？混合型病理是不是意味着两套克隆共存？

2、疗效评估是不是只看CT上病灶的大小？心包积液量、LDH、CA125这些指标该怎么看，心包积液是保守治疗还是需要穿刺？

3、EP方案要做几个周期、什么时候评估疗效？化疗期间还要不要继续联用阿来替尼来覆盖残留的腺癌克隆？后续的维持和后线方案怎么规划？

4、纵隔、肺门病灶以及心包受累，放疗什么时候介入、靶区怎么设计？心脏受照剂量怎么限制？在贫血、免疫低下的状态下做放疗，风险有多大？

5、心包穿刺或心包开窗的急救指征是什么？在持续高凝、中度贫血的状态下做有创操作，出血与血栓风险怎么评估？

6、基因检测仍然是ALK融合，能不能换用三代洛拉替尼？

武春燕教授（病理科）

这位患者初次病理诊断明确，是腺癌伴ALK融合；TKI治疗之后组织学类型发生了转变，但转变的同时依然保留着ALK这一驱动基因特征。TKI治疗不仅ALK如此，EGFR突变等驱动基因在治疗过程中也都会发生形态学转变。这位患者重新活检后也在本院会诊，最终结合原单位的免疫组化和形态，诊断为复合性小细胞癌，同时含有大细胞神经内分泌癌的成分；Ventana检测过程中也伴有ALK融合。这类由腺癌转化为小细胞癌的情况，在临床上并不少见。

关于转化的机制，目前主流的学说有两种：一种是克隆筛选假说——肿瘤本身具有异质性，肺部肿瘤中分化差的细胞具有干细胞特点，在肿瘤发生进展的过程中，携带TP53或RB1失活的克隆经过治疗压力后被筛选出来，形成高级别神经内分泌的转变；另一种观点是，长期TKI治疗导致基因组不稳定，这位患者伴有TP53突变，本身就会加重基因组不稳定，在这种状态下发生表观重塑，一部分腺癌细胞可能直接转化为神经内分泌细胞，而仍然保留ALK融合。这两种假说目前仍有争论，但起源之争并不重要，重要的是转化到了什么状态，这与后续治疗相关。

江森教授（放射介入科）

家属应该很在意心包积液的问题。把5月份的片子往前调可以看到，当时已有少量积液，更可能与纵隔淋巴结增大、静脉回流受阻、静脉压增高有关，而非心包受累。再看最近一次，胸壁浅静脉已经增粗，估计存在上腔静脉综合征——患者现在面部浮肿。

因此目前还不能说心包积液一定由疾病进展导致，更可能是纵隔淋巴结增大压迫上腔静脉所致。这位患者还是要尽早处理上腔静脉的问题，之后再考虑放疗。

郑迪教授（肿瘤科）

这位患者很早就出现神经内分泌转化，这是靶向治疗中常见的组织学“压力筛选”。患者本人做了功课，写得也很清楚——MYC基因扩增驱动了神经内分泌转化，这一点已有多项基础研究证实，其生物学机制与MYC扩增以及MYC、RB1、TP53这条信号传导轴有关。出现这种情况，靶向治疗的PFS通常都会比较短。

后续全身治疗很快切换为EP方案并联合原有靶向药物，这一策略是正确的。正因为这种情况，后续治疗可能需要多种手段共同干预。加了化疗之后没有看到局部病灶明显缩瘤，从资料看虽有增大，可能尚未达到RECIST标准意义上的PD，但眼下一定要调整治疗方案，把局部治疗的手段加上去。非常同意江森主任的意见：一是看上腔静脉有没有受压，二是右下肺这个结节的病灶至少是后面新出现增大的情况，这已经是做局部治疗的时机和靶点了。

至于换用三代洛拉替尼：ALK-TKI耐药并不要求一定做耐药基因检测。从生物学机制和逻辑上讲，换洛拉替尼没有问题——患者确实做了二次活检和基因检测，并没有看到阿来替尼的耐药基因（如G1202R），理论上换药可行。但问题在于，耐药并非由针对阿来替尼的耐药基因造成，而很明确是MYC基因扩增驱动的组织学类型转化，应从这一角度解决耐药。有一点是一致的：ALK-TKI联合化疗的大原则没有问题，所以换洛拉替尼也可以，只是没有临床研究数据支撑——作为患者或家属，药既然已经耐药为什么还吃，从这个角度去换并不反对；但从生物学逻辑上讲，未必能达到期望的效果。

许亚萍教授（放疗科）

这位患者要明确的是，现在是广泛进展，还是仅仅右下肺这一个病灶进展。从病史看，纵隔、肺门都在进展；化疗后8月份的CT提示这两处仍在进展、右上肺密度增加、右下肺病灶增大。

要解决的并不是右下肺病灶增大本身，而是要明确肺门与纵隔淋巴结增大是否压迫上腔静脉、从而引起心包积液增多。若是上腔静脉压迫所致，这位患者的分期就没有那么晚，可能仍是N3、属局限期。若心包真的受肿瘤累及，无论剂量多小还是只放心包的部分范围，都不能带来太多获益；而放疗范围扩大，骨髓抑制会更重，本来化疗后骨髓抑制就明显，后续全身治疗也会受限。

若确实要放疗，一般是看患者有无内科药物无法控制的急症，比如气道压迫或肿瘤压迫引起的上腔静脉综合征，可做短程、针对上腔静脉旁压迫淋巴结的大分割放疗，姑息性缓解症状，之后仍回到肿瘤内科评估换方案。

江森教授（放射介入科）

如果病程中出现症状，随时可以加入放疗，局部放疗可以同时处理骨质破坏、软组织病灶并缓解疼痛，兼具控制局部病灶和止痛的作用。另外建议对受累部位（胸椎、腰椎或骶骨）行局部核磁检查，CT可能发现不了细微异常，核磁可以清晰观察椎体、骨质的破坏情况以及周围软组织高信号，对局部病灶控制和止痛效果更好。

唐俊舫教授（肿瘤内科）

放支架本身风险不大。患者目前处于肿瘤进展期，可以考虑预防性使用半剂量抗凝药物。支架置入后，后续的抗凝治疗更有意义。

患者连线

补充几条近期情况：一直在吃艾多沙班，复查已在正常值，重新检查后上肢的血栓也消失掉了；9月1日至3日完成第二周期化疗，9月8日做了脑部MRI，也是正常的。上腔静脉综合征有一点，会有面部浮肿的现象。

病理结果出来之前，也在就医医院的放射科评估过，当时的建议是放化同步，因为担心副作用没有做。计划做完四次化疗之后再评估——当时给的方案是把右肺下叶原发灶，以及确诊时PET上有活性的肺门、纵隔和锁骨区全部纳入放疗范围。想请专家评估一下这个方案。

许亚萍教授（放疗科）

最主要是要明确2026年8月这次心包积液为中等量、且由上腔静脉综合征引起，而非肿瘤累及心包——因为CT没有做增强，看得不是那么清楚。若确为上腔静脉综合征所致，分期就没有那么晚，可能仍是N3、局限期；这种情况下，若为MYC扩增驱动的神经内分泌转化，可以停用阿来替尼、做同步放化疗，所有病灶都在放疗范围之内，靶向药物效果本就没有那么好，已发生神经内分泌转化的部分按这类方案继续用，是比较合理的。

另外，这位患者纵隔、肺门有受侵，但横径并不大，下肺部病灶也不大，放疗剂量还是做得下来的，也不必特别讨论心脏受量限制到多少——因为是上腔静脉综合征引起，不涉及心包限量的问题。若心包受累，就要做整个心包的治疗，疾病也到四期，那就不考虑放疗了，这与分期有关。

至于时机：可以先做两个周期，一般第一周期若为SD，第二周期会再评估一次，看是否在缩小。两个周期后若缩小，从神经内分泌这一类型考虑，第三周期患者能够耐受时可以同步做。若肿瘤很大、整个放疗范围剂量上不去，而化疗后肿瘤又在缩小，也可以做完四个周期再放疗；否则现在剂量上不去，只能做姑息性放疗。

王季颖教授（肿瘤科）

这位患者要明确上腔静脉综合征的程度，可通过影像学与测量肘静脉压来评判，决定是否当下做支架介入。另外两周期化疗已结束，建议在第三周期化疗开始前做一次全面评估，再决定是否加入放疗。

病例三：初诊即ALK融合合并c-MET 3+、PD-L1 85%，用药半年多后广泛进展，路该怎么走？

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患者诉求：

1、进展之后要不要再做活检？能不能明确有没有ALK激酶区的二次耐药突变、MET扩增（FISH/NGS）、病理表型转化以及PD-L1的动态变化？

2、骨转移的疗效怎么评估？CT上报的“密度增高/增大”到底是成骨性治疗反应还是真性进展？MRI和PET/CT怎么综合判断？

3、二线方案怎么选：换用二代ALK-TKI、洛拉替尼联合MET-TKI，还是化疗联合或不联合免疫（PD-L1 TPS 85%）？

4、多发骨转移的姑息放疗靶区怎么设计，是不是优先处理承重骨和腰椎？肝右叶2.8cm的病灶适不适合做SBRT？

5、有没有病理性骨折的风险？椎体成形术或内固定的指征是什么？再次活检的取材路径怎么选？

武春燕教授（病理科）

这位患者同样是年轻男性、病情进展快，这也是ALK融合驱动基因突变的临床特征。同样通过Ventana检测明确了ALK融合。在第一个病例里已经讨论过，ALK融合可以伴发PD-L1高表达，这位患者的PD-L1达到85%。另外，c-MET免疫组化也是3+。

从病理角度还有一点：这位患者进展快，是否也像第二位患者那样发生了神经内分泌转化，目前并不明确。若临床评估可以做活检，建议再做一次活检，明确组织学类型有无改变。

郑迪教授（肿瘤科）

这位患者很明确的特点是，基线、尚未治疗时就已是ALK融合、PD-L1高表达，同时有MET过表达。确实经常有患者说ALK融合阳性就容易出现PD-L1高表达——确实有一部分患者如此，但并非所有ALK融合都会出现PD-L1高表达，原因是ALK融合基因的确会促使PD-L1上调。这也容易形成一个陷阱：看到PD-L1表达这么高、ALK-TKI效果又不好，是不是要换成免疫治疗？

这就牵涉到第一个问题：ALK融合阳性的PD-L1高表达，是原发的还是继发的？如果是原发的基线高表达，用免疫治疗的效果是不太好的。所以对这位患者来说，进展后的二次活检非常重要：其一，这么短时间就出现进展，是不是也发生了组织学类型转变，目前并不知道；其二，治疗后PD-L1的表达状态有无变化、是否更高，若属继发状态，免疫才可能成为一个选项。但就目前看，PD-L1高表达并不是能从免疫治疗中获益的信号，这与驱动基因阴性患者中PD-L1高表达的认知不同。

这位患者后续治疗方案的调整肯定要走联合路线；而要想得到更好的方案，二次活检必不可少，否则只能依据基线时的检查信息定方案，至少目前看效果并不好。

关于MET抑制剂的应用：这方面的研究更多是在EGFR合并MET异常的人群。MET-TKI真正获批的适应证是MET 14号外显子跳跃突变和扩增，过表达这一块确实也做过一些研究，看到过一些不错的疗效。回到这位患者，已经在用了——洛拉替尼联合谷美替尼，8月17日开始，还不到评估的时候，要看近期复查CT的结果。检查归根结底是指导治疗：这位患者在二次活检之前就已把治疗做上去了，现在要看结果，效果好就继续；效果不好，仍要回过头做二次活检。

任胜祥教授（肿瘤科）

这个病例很有代表性，也提示：虽然CROWN研究已有7年、8年的PFS数据，临床上仍可见不少前期效果不好或原发性耐药的患者。对这类患者怎么办？非常同意郑教授和武教授的观点，再次活检非常关键。

除看有无继发性突变之外，更重要的一点是：内科取标本都是小标本，难以整体判断。这意味着再次进展时在不同部位穿刺活检，可以更全面地判断这位患者究竟是异质性较大的患者，还是洛拉替尼原发性耐药的患者，这也是再次活检的核心原因。

第二点，现在怎么办：洛拉替尼治疗失败后联合MET抑制剂，免疫组化3+，这么做是合适的。因为在EGFR突变的患者里，耐药之后存在MET扩增、MET高表达的，MET-TKI加上三代EGFR-TKI已经在国内获批，成为临床上可以选择的治疗方案；同样的道理，在EGFR原发性耐药的患者中，前不久全球多中心的MET抑制剂联合奥希替尼临床研究也显示，其PFS为强阳性。把这个思路类推到ALK融合上面，也是可行的。临床上采用这一策略的患者已不是第一个，至少有6~8例，都有效维持了较长一段时间，从这个角度看，联合是可以的。

那么是否一定要继续使用洛拉替尼？这一点有不同的观点：使用洛拉替尼肯定合适，它是三代ALK-TKI，四代也在研究，还有一代和二代；既往有数据显示，三代洛拉替尼治疗失败后再用克唑替尼，也有一些患者看到不错的疗效。因此继续使用时会考虑是否换成一代或二代的靶向药物。

最好的情况当然是再次活检找到耐药原因，比如存在I1171N突变——现有数据显示I1171N突变对洛拉替尼效果不好，二代药里也不是所有都好，有报道恩沙替尼和伊鲁阿克对I1171N有效。所以能搞清楚一点是一点，等基因检测结果；弄不清楚，就换成二代或一代的靶向药物。

现在已经治疗一个月。需要说明的是，即便MET高表达可能有效，有效时间也不像洛拉替尼、阿来替尼那样能有两年、三年甚至五年——就治疗经验看，中位PFS很少有患者超过半年或一年。那后面怎么办？同样重要的一点是：化疗与抗血管生成在ALK人群中有效率较高，因此找不到合适的靶向药物时，化疗联合抗血管一定不要丢掉。

免疫治疗究竟如何？ALK和EGFR都是PD-L1上游的信号通路，存在ALK融合基因阳性时，PD-L1有可能存在高表达。肺科医院团队2024年发表的文章显示，阿来替尼治疗PD-L1高表达与低表达人群的疗效无明显差异；但克唑替尼对于PD-L1高表达人群的效果并不理想。这些数据也提示，抑制ALK信号通路之后可以下调PD-L1的表达，从而达到抗肿瘤的效果。临床上，无论国外研究、国内研究还是肺科医院的数据，都很少、基本没有看到ALK阳性患者用单纯PD-1或PD-L1单药治疗有效。因此免疫治疗不作为优选。

虽然PD-1/PD-L1单药不做优选，还有一点：现在很多新药临床研究，特别是国内的PD-1/IL-2、PD-1/IL-12、PD-1/IL-15这一类新药，其特征是对冷肿瘤可能有效，特别是即将上市的信达IBI363，在黏液型、黏膜相关黑色素瘤这类冷肿瘤中看到了很好的疗效。一定要尝试免疫治疗，后续可关注有无参加双抗或三抗临床研究的机会。

最后一点，临床研究是原发性耐药很重要的选择。对于原发性EGFR突变患者，很多数据显示某些通路抑制剂与ALK抑制剂都看到了不错的疗效；在ALK人群中，包括本院实验室与国外合作实验室，也观察到这两条通路在原发性耐药时明显激活。若有足够标本对这些分子进行检测，有可能为常规治疗之后的临床研究或超说明书应用提供思路，也可以做相应探索。

郑迪教授（肿瘤科）

关于骨转移的疗效评估，这是专科医院相对薄弱的环节，通常的做法是请骨科专家、尤其是脊柱外科专家评估椎体的稳定性。稳定性一旦破坏，很快会出现相应的脊髓损伤，甚至高位截瘫。这位患者也提到要做椎体处理，包括打骨水泥等，这些通常由骨科专家评估。

从RECIST标准来讲，不会通过骨扫描评估疗效，要看CT和MRI。

许亚萍教授（放疗科）

有四点。第一，这位患者有成骨性改变，这与放疗范围有关，还是想回答一下这个问题：影像学上、比如CT上出现成骨性改变，并不能判断它是靶向药物治疗后骨转移好转的表现，还是进一步进展——进展时也可以既有溶骨性破坏又有成骨性改变。这种情况下要做磁共振，看水肿是否加重、骨髓有无改变；也可以做PET/CT，看局部SUV值有无变化。磁共振还能看骨质周围软组织是否增大，增大就说明进展，PET/CT也有助于诊断。

第二，二次活检对放疗决策同样重要。二次活检之后若患者还能用靶向药物，面对这么广泛的骨转移——刚才PET/CT没有看全，骨盆往下有多少骨转移并不知道——就不光要做骨头的放疗，对有症状或容易出现骨相关事件（如骨折）的部位可以局部放疗；这么广泛的骨转移还可以做核素治疗。若二次活检也找不到靶点，可能就要用化疗联合抗血管生成，而核素治疗骨髓抑制重，后续化疗可能做不上去。所以多发骨转移的外照射原则是只照有症状或容易出现骨相关事件的部位；很广泛的骨放疗并不做，也是为避免骨髓抑制。

第三，患者问到的腰4、腰5椎体与骶髂已经照过，这是标准的经典治疗方案。若局部骨痛明显、活动不便，也可以做单次放疗。至于剂量，还取决于骨质周围有无软组织受侵——这位患者旁边有软组织影，有软组织受侵时一般不做单次放疗，效果可能较差、止痛只能部分缓解，通常采用4Gy×5次、5Gy×4次或3Gy×10次这样的分割方案。

第四，肝脏转移灶不大，只有2.8cm。若患者全身都在进展、肝转移灶也不属寡转移，一般可以先不做肝放疗；而且贴近肝包膜的病灶放疗可能出现并发症，逐步处理意义更大。

朱余明教授（胸外科）

第一次活检的位置是锁骨上淋巴结，现在依然可以从这个浅表部位取材，除非淋巴结已经缩小。肺上的病灶也可以穿刺。一般不做较大范围的介入，除非病灶多发且位于肺边缘，可做楔形活检。其他部位若牵涉范围较大，做活检就没有意义。对这样广泛转移的患者，也可以通过其他转移部位取材。

王季颖教授（肿瘤科）

关于椎体成形术，还需要征询脊柱外科的意见。另外，骨保护药物的同步介入在整个过程中有一定帮助，地舒单抗这类药物可以考虑。

患者连线

刚才提到临床研究的渠道，后期可以从哪里获取？

任胜祥教授（肿瘤科）

临床研究方面，肺科医院一期、二期、三期研究都在开展，一期研究目前由院内专门团队负责，二期与三期研究由不同团队的主任、主治及住院医生分工承担。

第二点，针对ALK，除四代的NVL-655已在美国获得突破性疗法认定、正在做研究，中国也即将立项，很快会在肺科医院开展NVL-655的研究。更重要的一点，除针对靶点的四代靶向药之外，还有一类PROTAC型ALK抑制剂会在今年年底、明年年初开展一期临床研究。

最受关注的是免疫治疗能否成为后续可选的治疗方案——现在二代、双抗、三抗、四抗都在参与相应探索。三代靶向药物已经让患者获得长期的PFS，未来能否让这些患者真正达到10年治愈，需要多方面努力；除前面讲的双抗和三抗之外，一些疫苗在美国开展的研究也已看到一定效果。

王季颖教授（肿瘤科）

关于临床研究，前提是当下治疗的疗效如何以及二次活检的结果。若洛拉替尼联合谷美替尼的评估效果不错、椎体经放疗后趋于稳定，就继续维持；若疾病继续进展，则做二次活检，再根据结果决定是调整靶向治疗，还是回到化疗联合抗血管生成的路线——刚才任教授也讲到，对ALK融合这一通路，化疗加抗血管生成也是不错的选择。欢迎到上海市肺科医院，任教授团队的临床研究项目很多，任教授、郑教授的专家门诊都可以提供帮助。

结束语

在直播的最后，许亚萍教授总结道，今天的分享中，从内科与病理科的教授这里学到很多。ALK虽是“钻石”突变，疗效也有好与不好之分，希望今天参加讨论的患者未来都有好的预后。

郑迪教授总结道，今天这三个病例都很好，从讨论中学到很多。ALK融合患者大多数效果都不错，真正拿出来讨论的往往是因为效果不好，不要让更多ALK融合阳性的患者有心理负担。每个病人的情况不一样。今天三个病例都是短期内的靶向耐药，也体现出一点：对二次活检的接受度越来越高。因为靶向药物的耐药要靠精准检测找到病因，才能有针对性地解决，这是非常重要的一点。

另外，现在包括本院、包括国内很多中心都在开展新药临床研究，ALK融合阳性三代耐药以后并非没有解决方案，EGFR也是一样。新药研究是未来解决这类难治性问题的途径，前提仍是要做活检。

武春燕教授总结道，今晚讨论的三个病例都是ALK融合病例。ALK融合虽是“钻石突变”、预后好，实际上对每位患者都是个体化治疗，现在已经走到个体化治疗的阶段。个体化治疗要求对患者的整个治疗过程做全流程管理：既要观察治疗反应，也要通过病理或活检不断跟进。临床出现进展后，要深挖引起进展的原因——是耐药、是组织学类型改变，还是微环境改变。多学科共同讨论为患者的治疗带来很多建议。期望每位患者都能有适合自己的、最好的治疗方案。

任胜祥教授总结道，临床研究方面，肺科医院的一期、二期、三期研究现在都在做；针对ALK，除四代NVL-655已在美国获得突破性疗法认定、中国也即将立项并很快在肺科医院开展之外，还有一类PROTAC型ALK抑制剂会在今年年底、明年年初做一期临床研究。最受关注的免疫治疗能否成为后续可选方案，现在二代、双抗、三抗、四抗都在参与探索。三代靶向药物已让患者获得长期PFS，未来能否真正达到10年治愈需要多方面努力；除前面讲的双抗和三抗之外，一些疫苗在美国开展的研究也已看到一定效果。

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