北京
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动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球范围内导致死亡的首要原因，其核心病理改变为动脉壁内脂质沉积形成的粥样斑块。
目前临床上以他汀类药物为降脂治疗的基础，但仍有近半数患者难以达成理想的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制目标；同时，他汀类药物易诱导肝脏HMGCR代偿性积累，限制了其长期疗效并可能带来代谢不良反应。
近年来，肠道微生态被发现与心血管健康密切相关，拟杆菌属（Bacteroides）在ASCVD患者肠道中明显减少，但肠道菌群究竟通过何种分子介质与机制发挥心血管保护作用，长期以来悬而未决。
今日，《自然》杂志发表了中山大学和深圳湾实验室科研团队的论文，研究者们首次证实，肠道拟杆菌分泌的饱和脂肪酸——十五碳酸（PA, C15:0），能够通过直接竞争性抑制肝脏胆固醇合成限速酶HMGCR，降低肝细胞内胆固醇水平，进而代偿性激活SREBP2–LDLR通路加速血浆LDL-C清除，使小鼠动脉粥样硬化斑块面积显著减少约50%。
研究者首先对223例ASCVD患者与189例健康对照者的肠道宏基因组进行分析，结合机器学习算法，发现单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）在健康人群中高度富集。
在高脂饮食（HFD）诱导的无特定病原体（SPF）Apoe−/−小鼠模型中，口服给予单形拟杆菌（10⁹ CFU/只，每周3次，持续12周）可使全主动脉及主动脉根部斑块面积显著减少，并显著降低血浆甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）及LDL-C水平。
单细胞转录组测序（scRNA-seq）与免疫荧光结果表明，单形拟杆菌显著减少了主动脉根部CD68+巨噬细胞浸润与循环Ly6Chi促炎单核细胞数量，将斑块免疫微环境重塑为抗炎状态。
肝脏转录组分析显示，单形拟杆菌下调肝脏游离胆固醇（FTC），代偿性激活了关键通路SREBP2–LDLR。研究者构建了肝脏特异性Ldlr基因敲除小鼠模型。实验证实，在肝脏Ldlr缺失的小鼠体内，单形拟杆菌降低血脂、减少斑块及抗炎的作用完全丧失，证明其抗动脉粥样硬化效应严格依赖于肝脏LDLR的功能。
研究者从细菌培养上清液中鉴定出核心活性分子为奇数链脂肪酸——十五碳酸（PA）。直接补充PA（25 mg/kg）可重现单形拟杆菌的抗斑块与降脂疗效。
分析机制发现，PA是HMGCR的竞争性抑制剂，使肝脏胆固醇耗竭，促使SREBP2入核并代偿性上调LDLR表达，从而清除血液中的LDL-C。
本研究结果显示，PA展现出优异的体内代谢稳定性，可为血脂异常与ASCVD的干预提供“肠-肝轴”新靶点，更有望作为他汀类药物的潜在联合补充方案，或被开发为新型工程活体菌（LBP）及膳食补充剂，具备广阔的临床转化前景。
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参考资料：
[1]Yin, Chao, et al. "A Gut Microbial Odd-Chain Fatty Acid Alleviates Atherosclerosis in Mice." Nature, 2026, https://doi.org/10.1038/s41586-026-11142-x.
本文作者丨代丝雨
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