国科大杭州高等研究院最新Nature论文：周斌/刘扩揭示肺泡干细胞通过转分化驱动支气管再生

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肺由两个解剖上不同的部分组成：气道和肺泡。尽管已知气道上皮干细胞可动员参与肺泡再生，但肺泡细胞是否能反向跨越这些解剖边界并参与支气管修复，目前尚不清楚。

2026 年 10 月 7 日，国科大杭州高等研究院/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌团队（国科大杭州高等研究院刘扩研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后刘子鑫、上海科技大学博士生孟鑫凤、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后唐慕雪为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Alveolar stem cells transdifferentiate to drive bronchiolar regeneration 的研究论文。

该研究建立了 Cre-loxP 和 Dre-rox 双同源重组酶介导的遗传谱系示踪新技术，结合多种小鼠支气管损伤模型，系统研究了支气管上皮损伤后肺泡II型上皮细胞（AT2 cell）跨区域迁移并转分化为支气管上皮细胞、促进再生修复的过程，并揭示了参与细胞命运调控的分子机制。该研究不仅为肺脏疾病治疗研究提供了新的科学依据和突破口，也为器官发育和再生医学研究提供了新的技术方法。

慢性和急性肺部疾病（例如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎和支气管扩张）会损伤支气管上皮，影响气道再生并加重病情进展。因此，理解上皮修复的细胞和分子机制对于靶向治疗至关重要。

肺上皮由不同的区域组成——气管、细支气管和肺泡，每个区域都有特化的前体细胞，负责维持稳态并参与修复。在气管中，基底细胞作为多能干细胞，维持上皮层的完整性。细支气管包含棒状细胞（Club cell，分子标记为 Scgb1a1）和神经内分泌细胞（Neuroendocrine cell），可驱动局部再生。肺泡区域则依赖于肺泡 Ⅱ 型上皮细胞（AT2 cell，分子标记为Sftpc），它们能够自我更新并分化为 AT1 细胞，以维持气体交换功能。位于细支气管-肺泡导管交界处（BADJ）的支气管肺泡干细胞（BASC）同时表达 Scgb1a1 和 Sftpc，具有跨越细支气管和肺泡区域的多能性。近期的研究还揭示了棒状细胞在肺泡修复中的可塑性。

尽管气道前体细胞参与肺泡修复，但肺泡细胞参与支气管上皮再生的反向能力仍不清楚。体外研究表明，人类 AT2 细胞可分化为气道基底细胞，并转分化为细支气管分泌细胞，这一现象在非人灵长类损伤模型中也有所观察。然而，由于这些系统中基因操作的局限性，目前尚缺乏体内确凿证据来证实这种跨区室修复过程。在小鼠模型中，传统的 Sftpc-creER 谱系追踪方法缺乏特异性，无法准确追踪细支气管损伤后 AT2 细胞的命运，因为 AT2 细胞和 BASC 均表达 Sftpc32，导致两者同时被标记。

鉴于 BASC 积极参与细支气管修复，这种共标记现象干扰了对 AT2 细胞特异性贡献的解读。因此，需要开发新的遗传工具以实现对 AT2 细胞的选择性追踪，从而明确肺泡细胞是否在体内参与细支气管再生。

在这项最新研究中，研究团队在小鼠中建立了 Cre-loxP 和 Dre-rox 双同源重组酶介导的遗传谱系示踪新技术，证实了肺泡II型上皮细胞（AT2 cell）可迁移至受损的细支气管，并转分化为棒状细胞和纤毛细胞，从而积极参与气道再生。

从机制上来说，支气管损伤后，浸润的免疫细胞分泌 SPP1 蛋白，形成趋化梯度，引导细胞迁移。邻近细支气管的 AT2 细胞通过整合素 ITGB1 感知该 SPP1 信号，并向受损的细支气管迁移。到达损伤部位后，这些迁移来的 AT2 细胞接收来自局部纤毛细胞的 Notch 配体，激活 Notch 信号通路，进而驱动其转分化为棒状细胞。这一转分化过程伴随着以 Cldn4 表达为标志的中间阶段。SPP1 或 ITGB1 的功能性阻断，会损害 AT2 细胞的迁移能力，而 Notch 信号通路的抑制，则可阻止其向棒状细胞的转分化。

在稳态下，棒状细胞位于细支气管上皮，而 AT2 细胞则存在于肺泡中。当棒状细胞受损时，免疫细胞浸润并分泌 SPP1，形成从细支气管向外扩散的浓度梯度。邻近细支气管的 AT2 细胞通过 Itgb1 检测到 SPP1，并向细支气管迁移。到达后，它们从纤毛细胞接收 Notch 配体，激活 Notch 信号通路，从而促进其向棒状细胞的转分化。

综上所述，这项研究揭示了支气管上皮修复的一种跨区室细胞机制，拓展了对肺再生可塑性的现有认识，并可能为气道损伤的治疗策略提供新思路。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11127-w