浙江
APA调控mRNA命运，在人脑和神经元中变化很大，脑APA的细胞类型图谱、遗传调控及其疾病贡献尚未明确。2026年9月30日，浙江大学医学院附属第二医院、良渚实验室熊旭深团队完成了题为《Single-cell profiling and genetic regulation of alternative polyadenylation in the human brain》的研究，他们构建了衰老人类大脑单细胞APA图谱，并整合全基因组测序解析细胞类型分辨的3'UTR QTL和脑疾病GWAS位点。
在379个死后人脑前额叶皮层样本中，研究团队分析了约200万个细胞和7种主要细胞类型，识别出超过3万个pA位点。他们发现神经元3'UTR平均更长，微胶质3'UTR更短，这种差异在广泛表达基因中保留。他们预测了374个RNA结合蛋白和转录因子，其中包括13个已知APA调节因子；在SH-SY5Y衍生神经元中敲低PABPN1、PCBP2和U2AF2，分别得到946、789和1044个高置信靶标，验证了这些调节因子的作用。细胞类型差异APA涉及506个基因，富集翻译、mRNA运输和生物合成过程，CIRBP在神经元几乎使用远端pA，在微胶质更多使用近端pA。
在AD进展分析中，研究团队在兴奋性神经元和抑制性神经元中分别发现1,859和997个差异APA基因，其他细胞类型较少；大多数DAPA只出现在一种细胞类型，并且多发生在晚期AD。AD-DAPA与AD差异表达基因重叠很少，效应大小也不相关，两者却共同富集微胶质激活、微管运输、轴树突运输和线粒体相关通路。AD延长3'UTR的基因包括MAPT和UBB，180个候选AD风险基因中有23个是AD-DAPA，如MAPT、ABCA7、MEF2C、DLG2和DTNB。核质分离和敲低实验显示，3'UTR选择改变mRNA在细胞核与细胞质中的丰度，也影响部分蛋白水平。
研究团队把APA变异与全基因组测序结合，在6种脑细胞类型中为4,288个基因鉴定出细胞类型分辨的3'UTR数量性状位点，兴奋性神经元最多，微胶质最少。这些3'aQTL与GTEx脑皮层数据方向一致率97.6%，效应大小相关R=0.91，并且更常与pQTL共定位，而不是eQTL。在17种脑性状和疾病中，他们发现168个GWAS位点依赖3'aQTL，其中仅17.5%与eQTL共享，包括AD的PLEKHA1和APOC2、精神分裂症的PAK6和AP3B2、双相障碍的NDUFA13、多脑性状的MTCH2，以及帕金森病首位位点SNCA。SNCA不同pA位点选择改变mRNA在胞体和神经突起中的定位，风险位点rs356220对SNCA表达没有明显eQTL效应，APOC2条件分析还显示其APA信号独立于APOE位点。
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