上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
酒精相关性肝病（ALD）已成为全球范围内导致肝硬化和肝癌的主要诱因之一。然而，ALD的病理机制远比我们想象的复杂，它不仅局限于肝脏细胞的损伤，更是一个涉及肠道屏障受损、微生态失调及全身代谢紊乱和衰老的系统性疾病，即典型的“肠–肝轴”失衡。
长期以来，学术界在构建 ALD 动物模型时，多倾向于使用年轻小鼠。然而，衰老是慢性病发生的核心背景。随着年龄增长，机体的肠道屏障功能减弱、免疫稳态失衡、线粒体氧化应激压力增大，这意味着年轻模型所观察到的病理特征及干预响应，可能无法完全推演至中老年群体。
近日，南方科技大学吕宇轩教授与澳门科技大学朱健康院士联合团队（雷家俊、曾心怡为论文共同第一作者）在npj Aging期刊发表了题为：Distinct gut–liver adaptations to dihydromyricetin and Silybin in middle-aged mice with alcohol-associated liver injury的研究论文。
该研究创新性地聚焦“中年”这一生理窗口，利用多组学技术深入解析了两种天然活性成分——二氢杨梅素（DHM）与水飞蓟宾（Silybin）在干预酒精相关性肝病（ALD）时的差异化机制。
临床视角：为何“中年”ALD研究至关重要？
研究团队首先从流行病学数据入手，通过分析 GBD 2023 与 NHANES 人群队列，勾勒出 ALD 的年龄相关轨迹。数据显示，酒精相关肝硬化负担随成年期增加而显著上升，且 50 岁及以上男性饮酒者的肝脏硬度受多种代谢危险因素（如肥胖、血脂异常）的叠加影响更为突出。
这一临床背景提示我们，中老年人群的 ALD 具有更复杂的“多病共存”特征。因此，研究团队选用 11-12 月龄的雄性 C57BL/6J 小鼠构建中年酒精损伤模型，旨在探索在衰老背景下，天然产物如何通过精准调控肠–肝轴来缓解肝脏损伤。
相似的“保肝”标签，截然不同的分子路径
实验发现，虽然二氢杨梅素和水飞蓟宾在减轻酒精诱导的血清转氨酶升高和脂质沉积方面均表现出一定的干预潜力，但其改善效果存在显著的“指标依赖性”。例如，水飞蓟宾在降低肝脏甘油三酯及减少 Oil Red O 阳性脂滴面积方面表现更为稳健；而二氢杨梅素在缓解脂质堆积等传统表型上的改善则相对温和。
更深层的多组学分析揭示了两者背后截然不同的“分子策略”：
二氢杨梅素：能量代谢的“调节器” 肝脏转录组分析显示，二氢杨梅素主要调控氧化磷酸化、产热及能量代谢适应相关的基因簇。这表明它可能通过提升线粒体代谢效率，帮助肝脏应对酒精带来的能量代谢紊乱。
水飞蓟宾：细胞稳态的“守护者” 相比之下，水飞蓟宾的作用路径更多集中在蛋白稳态维持。它显著调节了内质网蛋白加工、未折叠蛋白反应（UPR）以及花生四烯酸介导的炎症脂质代谢网络。这说明水飞蓟宾更倾向于通过减轻内质网应激和炎症损伤来保护肝细胞。
肠道微生态：双向调节而非简单的“益生”
肠道菌群作为肠-肝轴的关键中介，其响应同样呈现出高度的特异性。研究团队利用 16S rRNA 测序发现，两种干预均能改变酒精暴露后的菌群结构，但其重塑方向迥异。
特别是二氢杨梅素对 Akkermansia、Faecalibaculum 等关键菌属的影响，表现出明显的“宿主状态依赖性”。同一菌属在正常生理背景与酒精压力背景下，其丰度变化甚至可能出现截然相反的趋势。这一发现打破了传统的“增加有益菌、减少有害菌”的线性思维，提示天然产物对肠道菌群的调节效应，本质上是宿主年龄、疾病状态及基础微生态环境共同塑造的结果。
结语：从“广谱抗氧化”到“精准生理匹配”
该研究为天然产物在慢性病干预中的应用提供了重要启示：天然产物不应被简单视为具有相似功能的“广谱抗氧化剂”。
二氢杨梅素与水飞蓟宾虽然都能在一定程度上缓解中年 ALD，但它们分别通过“能量代谢重塑”与“蛋白稳态调节”两条完全不同的路径实现。这一发现强调了在未来针对 ALD 乃至其他年龄相关慢性疾病的干预研究中，我们必须跳出“哪一种更有效”的单一逻辑，转而关注“哪一种干预路径更契合个体的生理背景”。
随着精准营养与精准医学的发展，基于年龄、基础代谢状态及肠道微生态背景的个体化方案，将成为未来衰老和疾病干预策略的核心。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41514-026-00528-w
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