国产仿制药进入“难仿区”，监管规则持续细化

作者 | 郑瑶

来源 | 赛柏蓝

国产仿制药正在出现一种很有意思的反差。一边是“仿制”“国产”“便宜”很容易被放在一起理解；另一边，产业本身已经发展到了完全不同的高度。

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“仿制=低端”的认识误区

正在被产业现实改写

过去几年的产业事实已经很难支持这种判断。

2018年，石药集团注射用紫杉醇（白蛋白结合型）获批，成为该品种国内首仿。与传统紫杉醇制剂相比，它对应的是白蛋白纳米粒递送体系；随后，国产复杂制剂的边界继续向外扩展。

2019年，健康元吸入用复方异丙托溴铵溶液获批，这是国内首个通过一致性评价的呼吸疾病吸入制剂；2020年，正大天晴吸入用布地奈德混悬液作为国内首仿获批。在脂质体领域，2021年，石药集团盐酸多柔比星脂质体成为国内该品种首个通过一致性评价的产品。

同一时期，高壁垒口服制剂也开始显示出国际化能力。

宣泰医药泊沙康唑肠溶片ANDA 212411于2019年获得FDA批准，并进入美国市场；2021年，该产品又在中国作为首仿获批并视同通过一致性评价。

到2023年，国产复杂长效制剂连续出现突破。

8月，齐鲁制药注射用醋酸奥曲肽微球获批并视同通过一致性评价，这是国内首个按照仿制药一致性评价要求批准上市的长效微球制剂；两个月后，齐鲁棕榈酸帕利哌酮注射液获批并视同通过一致性评价，齐鲁将其称为我国首个获批上市的国产月度给药长效微晶制剂。

微球和微晶都指向了一个过去国产仿制药相对少见的能力——开始处理长效释放、材料控制和复杂工业化生产。

变化还在继续——中国制剂企业的国际化已经从普通口服固体制剂，扩展到脂质体、长效微球、复杂吸入等过去更难进入的品类。

2026年1月，Respirent Pharmaceuticals申报的丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉雾剂获得FDA批准，两个获批规格在FDA橙皮书中均获得AB治疗等效代码，该复杂吸入制剂由重庆润生药业生产。

石药集团2026年4月29日发布公告，明确披露其自主开发的注射用两性霉素B脂质体HC1507G2在欧盟的上市申请获得批准。

这是“首个在欧洲上市的中国脂质体制剂”；2025年，该产品相关无菌脂质体生产线已经通过欧盟GMP现场检查。

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国产仿制药的能力边界

还在拓宽

从白蛋白纳米粒、脂质体、微球、微晶，到透皮、复杂吸入制剂，它们对应着不同的制剂技术和给药方式，也共同拓宽着国产仿制药的能力边界。

不同于一般仿制药，复杂仿制药的开发挑战之一是逆向理解难。

后来者面对的是一个已经完成的产品，要反过来识别哪些质量属性真正决定产品表现。

脂质体需要面对载体结构和包封状态，长效微球要解决释放行为，吸入产品还同时涉及粉体与装置；有时外观看起来很小的处方或工艺变化，最终也可能改变体内表现。

第二个挑战是“证明等效”难。一个很典型的FDA案例是5%阿昔洛韦软膏。据FDA披露，该产品在原研上市后三十多年没有获批仿制药，用传统临床终点方法做BE研究可能需要数千名患者，而且仍存在较高失败风险；后来监管科学研究建立更有效的等效性评价路径后，才出现大量仿制产品。

吸入制剂同样如此——Advair Diskus在2000年即在美国获批，但FDA直到2019年才批准首个仿制药Wixela Inhub。

第三个挑战是实验室能做出来和工业化能稳定做出来之间，还有一座大山。

第四重挑战是复杂仿制药的监管路径也更复杂。比如，FY2025，FDA收到的600份ANDA申报中，有100份被统计为复杂产品；同年发布的925份产品特异性指导原则中有49份涉及复杂产品。

这组数据说明，复杂产品已经成为FDA仿制药监管中一个需要持续投入监管科学资源的重要领域。

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国内药品监管

一路向前

产业能力的扩展，不是在监管制度之外孤立发生的。

2015年后，与原研药、参比制剂进行质量和疗效比较，逐步成为仿制药开发必须面对的基础要求。

2018年，国务院办公厅又进一步把仿制药关键共性技术攻关、原辅料和包装材料与制剂研发联动、工艺制造水平提升以及技术标准和指南体系完善纳入政策部署，质量提升进一步向研发和产业能力延伸。

2020年前后，国家药监局启动化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价，国家药监局药品审评中心（以下简称CDE）同步发布普通注射剂以及特殊注射剂的技术要求。

所谓特殊注射剂包括脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等，它们区别于普通注射剂的重要原因在于：制剂质量以及活性成分的体内行为更容易受到处方和生产工艺影响，进而可能影响安全性和有效性。

至此，中国复杂仿制药监管出现了一次重要的方法学转变。监管评价进一步从成分、含量、杂质等常规质量属性，深入到复杂制剂的关键质量属性及其体内行为。

监管必须把原来藏在复杂制剂内部、普通质量指标未必能够充分解释的差异，变成企业需要研究、申报材料需要证明、审评人员需要判断的问题。

特殊注射剂的一般原则只能回答“复杂产品不能像普通注射剂那样简单评价”，但它仍然不能完全解决企业的实际研发问题。

因此2020年以后，CDE开始从“大类原则”向剂型级、品种级技术指导原则深入。

比如，2020年国家药监局已经针对盐酸多柔比星脂质体这一具体仿制品种建立评价路径；三年以后，监管进一步针对脂质体这一整类递送技术建立质量控制和非临床PK研究指导框架。

监管科学开始从“某一个脂质体产品怎样评价”，进一步总结“脂质体这种复杂递送体系有哪些共性科学问题”。

当一类技术的关键问题逐渐形成更加稳定的评价框架，企业在开发下一个同类产品时，面对的规则不确定性也随之降低。

监管能力从品种级向技术平台级延伸，也与产业端由单品种突破向平台能力积累形成呼应。

与此同时，一致性评价的覆盖范围还在继续扩展。

2026年8月31日，国家药监局发布关于开展化学药品其他剂型仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告，明确提出将一致性评价逐步向滴眼剂、贴剂、喷雾剂等剂型拓展。

中国仿制药质量提升的制度重心，正在从此前重点推进一致性评价的口服固体制剂和注射剂，进一步延伸至更多剂型。

随着“怎么研究”越来越明确，监管又进一步明确“什么样的研究从根本上不能证明产品达到要求”。

2026年5月，CDE以第36号通告正式发布《化学仿制药药学研究重大缺陷情形》和《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷情形》。文件同时要求申请人在提交注册申请前对照相关情形开展自查。

9月14日，CDE公开征求《吸入用丙酸倍氯米松混悬液生物等效性研究技术指导原则》意见，明确提出继续丰富仿制药个药指导原则，规范吸入混悬液BE研究。

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结语

当复杂仿制药进入市场

复杂仿制药突破真正可贵的地方，是证明中国企业开始有能力进入那些专利到期以后仍然长期缺少后来者的市场，这也是复杂仿制药区别于普通“国产替代”叙事的地方。

齐鲁制药在奥曲肽微球加拿大出口信息中就披露，原研专利到期多年以后，国内长期没有仿制产品，国际市场的仿制产品也并不多。

头部仿制药企业也正在从“做出一个复杂产品”，向“同一企业拥有多个复杂制剂平台”转变。

比如，齐鲁已累计上市20余个高端复杂制剂，并布局微球、长效微晶、纳米粒、亚微乳、脂质体、口溶膜等多个平台。

这种产业价值已经进入国家产业政策。

2026年《医药工业发展“十五五”规划》把脂质体靶向递送、微球/植入剂长效缓释、纳米晶增溶、透皮微针等直接列入“高端化学药复杂制剂工艺”，同时把微纳米制剂和透皮贴片生产设备、高端药用辅料、分析检测仪器等放进需要发展的产业链能力中。

2015年前后，中国仿制药产业需要解决的一个核心问题，是已经做出来的仿制药，质量和疗效能不能真正与原研药对齐。

十余年后，在质量一致仍在持续推进的同时，新的问题已经进一步摆到产业面前：那些过去难做、难产业化、难评价的产品，中国能不能形成自己的制剂技术和产业链能力，并进入国际竞争。

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