上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
三级淋巴样结构（TLS）可驱动抗肿瘤免疫，但其功能异质性导致肝细胞癌（HCC）患者对免疫治疗的响应不一，从而引发了关于哪些免疫微环境真正能预测免疫治疗效果的问题。
近日，南京医科大学基础医学院陈云教授团队联合东南大学附属中大医院滕皋军院士团队（胡楚鹏、You Wenhua为论文共同第一作者），在Cancer Cell期刊发表了题为：Intratumoral Bacillus cereus orchestrates stem-like lymphoid niches to potentiate immunotherapy response in hepatocellular carcinoma 的研究论文，该论文还被选为封面论文。
该研究整合空间多组学技术，鉴定出了由 CD70+ILC2细胞和Tpex细胞组织的干细胞样淋巴样微环境（SLN），该微环境可预测肝细胞癌（HCC）患者对 PD-1/PD-L1 免疫治疗的响应。该研究还发现，肿瘤内细菌蜡样芽孢杆菌通过分泌 PI-PLC 酶来增加 SLN 的数量，并与 PD-L1 阻断产生协同效应，揭示了通过 SLN 在肝细胞癌中以微生物群驱动的方式增强癌症免疫治疗的潜力。
受中国传统理念“筑巢引凤”启发，本期封面图片将论文中描述的免疫生态系统被形象地呈现于封面上。巢穴代表由内皮细胞分支构成的干细胞样淋巴样微环境（SLN），而小鸟则象征促进其形成的肿瘤内蜡样芽孢杆菌。两只被吸引至此特化巢穴的凤凰分别代表 CD70+ ILC2 细胞和 TCF1+ Tpex 细胞。整体图像展示了蜡样芽孢杆菌如何调控 SLN 的形成，以维持干细胞样抗肿瘤免疫并增强肝细胞癌对免疫治疗的响应。
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。晚期肝细胞癌通常与不良预后及对治疗的耐药性相关。尽管新兴的免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种恶性肿瘤中均显示出疗效，但其在肝细胞癌中的临床获益仍较为有限。导致这一现象的原因尚未完全明确，凸显了深入理解影响肝细胞癌免疫应答的内在和环境因素机制的必要性。
在这项最新研究中，研究团队通过空间多组学分析，发现了一种独特的微环境——干细胞样淋巴样微环境（Stem-like lymphoid niche，简称为SLN），其与 PD-1/PD-L1 阻断治疗的更强应答相关。与传统三级淋巴样结构（TLS）不同，SLN 具有特定的 CD70+ 2型先天性淋巴样细胞（ILC2）和前体耗竭 T 细胞（Tpex）组成的微环境。值得注意的是，肿瘤内存在的蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）可通过诱导内皮细胞释放IL-33，促进 SLN 的聚集，进而重塑 ILC2 的代谢，并增强 H3K4me3 介导的 CD70、Lta 和 Ltb 基因的表观遗传激活，从而强化该微环境的淋巴样组织功能。研究团队进一步鉴定出细菌来源的磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）是驱动内皮细胞释放 IL-33 的关键效应分子。该研究还显示，将 PI-PLC 与 αPD-L1 联合使用，可协同增强抗肿瘤免疫，表明了 SLN 是提升肝细胞癌免疫治疗效果的潜在靶点。
该研究的核心发现：
三级淋巴样结构（TLS）异质性影响免疫检查点阻断（ICB）的疗效，而干细胞样淋巴样微环境（SLN）与更优的治疗响应相关。
CD70+ ILC2 和 TCF1+ Tpex 微环境支持 SLN 并决定免疫检查点阻断的应答效果；
蜡样芽孢杆菌分泌的 PI-PLC 酶会触发内皮细胞释放 IL-33，从而促进 SLN 的积聚；
蜡样芽孢杆菌分泌的 PI-PLC 酶与 αPD-L1 疗法在肝细胞癌中具有协同作用。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00354-5
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