从一个受精卵，到一个复杂的生命体

一个受精卵究竟是如何产生动物体内所有细胞的？几十年来，这个问题一直困扰着科学家。

现在，两支独立的研究团队利用基因组编辑技术，在小鼠中绘制出了迄今最为全面的哺乳动物早期发育细胞谱系图谱，以前所未有的精细程度记录了小鼠的发育过程。这两项研究分别发表于近期的《科学》和《细胞》杂志：前者从单个受精卵出发，重建了一个小鼠胚胎近两周的细胞发育历史；后者则记录了胚胎在器官形成过程中发生的大部分细胞分裂事件。

追踪细胞

早在120多年前，科学家就开始尝试弄清楚，究竟哪些细胞会发育形成动物体内特定的组织和结构。他们将染料注入胚胎中的特定细胞，再追踪这些被染色细胞的后代最终分布在身体的哪些位置。

20世纪80年代初，英国生物学家John Sulston及其同事开展了一项具有里程碑意义的研究：他们仅凭显微镜，就追踪了秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）从卵发育为成体的过程中，每一个细胞的变化。这是科学家首次绘制出动物发育的完整细胞谱系图谱。然而，对于大多数其他动物，尤其是像小鼠和人类这样的哺乳动物而言，几乎不可能采用同样的方法追踪细胞谱系。

秀丽隐杆线虫的胚胎是透明的，而且在母体外发育，其成体拥有959个体细胞。而且每条秀丽隐杆线虫都以几乎完全相同的方式发育，其959个体细胞遵循着固定不变的细胞分裂模式。

然而，哺乳动物的胚胎发育过程要复杂得多，胚胎发育过程隐藏在母体内部，细胞数量又多达数十亿，因此要理解这一过程始终是一项难以实现的挑战。

让DNA记录发育历史

在两项新的研究中，为了绘制小鼠的细胞谱系图谱，两支研究团队都采用了一种名为引导编辑的DNA编辑技术，在胚胎发育过程中，持续向细胞基因组中插入具有独特标记作用的DNA序列。通过分析后代细胞不断积累的这些遗传编辑记录，研究人员便能够重建它们之间的亲缘关系。

在发表于《科学》杂志的研究中，遗传学家Jay Shendure和计算生物学家Chengxiang Qiu及其团队从一个小鼠受精卵开始，采用了一种基于引导编辑的、被他们命名为DNA Typewriter（DNA打字机）的技术。

随着细胞不断分裂，这种技术能够将由6个核苷酸组成的DNA短序列，依次插入一段被称为“记录带”的靶序列中，在基因组的特定位点留下不可擦除的遗传标记。由于编辑系统会按照特定顺序向记录带中添加这些短序列，研究人员便能够推断特定细胞分裂事件发生的先后顺序。

随后，研究人员将经过处理的受精卵植入小鼠体内，并让胚胎持续发育至接近第14天。胚胎发育至第13.5天时，胚胎已经形成主要器官系统，研究人员读取了DNA Typewriter留下的编辑记录，并成功为单个胚胎绘制出128万个经过编辑的细胞之间的谱系关系，约占整个胚胎细胞总数的10%。

在发表于《细胞》杂志的研究中，分子生物学家Jonathan Weissman及其同事则在经过基因工程改造的小鼠胚胎干细胞中，开发了一种类似的技术，称为PE Tracer。这种技术同样利用引导编辑来记录细胞分裂过程。他们首先将编码引导编辑系统的遗传信息，以及35个DNA靶点，导入小鼠胚胎干细胞的基因组中。

随后，研究团队将这些细胞加入处于4至8细胞阶段的小鼠胚胎。随着经过改造的胚胎干细胞不断分裂并参与胚胎发育，引导编辑系统会在这些DNA靶点中插入越来越多由5个核苷酸组成的短序列。由于每个细胞都会继承其亲代细胞已有的编辑记录，并在此基础上积累新的编辑，因而研究人员便能够追踪细胞的谱系关系。

最终，他们分析了由这些细胞参与形成的小鼠胚胎，追踪它们从最初的细胞团逐渐发育到器官开始形成的阶段，并绘制出了来自多个小鼠胚胎的超过140万个细胞之间的谱系关系。

揭示发育的规律

两支研究团队还通过测量细胞中的信使RNA（mRNA）转录本，分析哪些基因处于活跃状态，从而确定胚胎细胞的身份，例如它们是脑细胞的祖细胞，还是骨细胞的祖细胞。

结合这些信息，Shendure的团队发现，受精卵第一次分裂产生的两个子细胞，沿着相似的发育轨迹前进，并最终对相同类型的细胞作出了贡献。Weissman的团队发现，在每个小鼠胚胎中，只有数百个神经祖细胞参与形成脑，这一发现表明，胚胎发育遵循着一种具有惊人可重复性的过程。

这两项研究都证明，这些细胞谱系图谱能够帮助研究人员探索发育生物学中长期存在的难题，例如哺乳动物的神经系统究竟是如何开始形成的。

从一个受精卵到一个复杂的生命体，仍然有许多基本问题等待解答。但如今，科学家已经能够以前所未有的规模追溯细胞的发育历史，并开始揭示隐藏在其中的规律。

#参考来源：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ael0508

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.050

https://www.science.org/content/article/two-teams-map-development-mammal-embryos-cell-cell

https://www.nature.com/articles/d41586-026-03193-x

https://alleninstitute.org/news/from-a-single-cell-to-1-2-million-scientists-successfully-create-the-largest-cellular-family-tree-for-a-mammal

https://www.hhmi.org/news/cell-lineage-tracing-mouse-development

#图片来源：

封面及首图:JoAnne Villagrana