奥瑞利珠单抗的双相免疫调节：从ADCC清除B细胞到延迟耗竭TARGET致病性T细胞

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全面认识奥瑞利珠单抗的免疫调控作用。

2026年9月，牛津大学研究团队在Brain期刊发表了一项引人注目的研究（影响因子12.6），首次系统性地描绘了一种由B细胞依赖性的致病性T细胞状态，并将其命名为TARGET（Trafficking, Activated, Residency-primed, Granzyme K-effector T cell）[1]。这项研究不仅深化了对奥瑞利珠单抗作用机制的理解，更将多发性硬化（MS）的治疗逻辑从“细胞清除”推向“免疫调控”。要理解这一发现的意义，需从奥瑞利珠单抗的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）说起，这一机制所引发的免疫调控，比单纯B细胞清除更为广泛。

ADCC：奥瑞利珠单抗耗竭B细胞的核心机制

奥瑞利珠单抗是一种重组人源化糖基化抗CD20 IgG1κ单克隆抗体。其B细胞耗竭并非简单的“抗体结合即杀伤”，而是依赖多种免疫效应机制的协作。这些机制包括ADCC、补体依赖性细胞毒作用（CDC）以及直接诱导凋亡。其中，ADCC被认为是奥瑞利珠单抗介导B细胞耗竭的主要机制[2,3]。

ADCC的分子基础在于抗体Fc段与效应细胞表面Fcγ受体的结合。奥瑞利珠单抗通过其Fab段识别B细胞表面的CD20抗原，同时通过Fc段与自然杀伤（NK）细胞表面的FcγRIIIa（CD16）结合，激活NK细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接裂解被标记的B细胞[2-5]。这一过程不依赖补体系统，而是由效应细胞主动执行。

Fc段糖基化状态是影响ADCC效率的重要因素，可影响抗体Fc段与FcγRIIIa的亲和力。奥瑞利珠单抗对低亲和力FcγRIIIa变体（V158F）依旧表现出良好的结合能力，而这类变体在约80~85%的人群中存在。这意味着奥瑞利珠单抗在更广泛人群中可维持有效的ADCC活性，为其B细胞耗竭效应的稳定性提供了分子基础[2-5]。

ADCC作为B细胞耗竭的主要途径[6]，不仅决定了奥瑞利珠单抗清除B细胞的效率，也为其药效学特征和临床给药方案奠定了基础。

与主要依赖补体级联反应的CDC相比，ADCC通过效应细胞直接杀伤靶细胞，在靶抗原密度较低或补体不易到达的组织环境中仍可有效发挥作用，因而可能实现更深、更广泛的B细胞清除[4]。清除越深，B细胞从组织中重新发育并回到外周血液所需时间就越长。奥瑞利珠单抗停药后，B细胞恢复的中位时间长达72周[7,8]。这一药效学特征支持其每6个月一次的给药间隔，即可在持续控制疾病的同时显著降低给药频率[2-5]。

在安全性方面，ADCC主导的效应机制同样具有优势。一方面，ADCC主要依赖NK细胞而非补体系统，补体激活程度较低，有助于减少补体介导的急性反应；另一方面，CD20不表达于浆细胞，因此奥瑞利珠单抗在清除B细胞的同时保留了部分体液免疫基础[2-5]。这些机制层面的特征共同构成了奥瑞利珠单抗长期治疗中良好安全性的基础。

从B细胞到T细胞：间接调节的延迟浮现

奥瑞利珠单抗以ADCC为突出特征的效应机制，构成了免疫调节作用的重要起点。那么，其对B细胞的精准打击如何转化为对T细胞的影响？

2025年发表的一项研究为奥瑞利珠单抗的免疫调节时序提供了关键线索。该研究对MS患者接受奥瑞利珠单抗治疗前后的外周血进行分析，并通过基因集变异分析（GSVA）量化免疫相关通路的富集变化。结果显示，治疗呈现明确的“双相免疫调节效应”：早期（2周）以B细胞相关通路的选择性耗竭为主，包括MHC-Ⅱ类分子抗原呈递、B细胞增殖和存活通路，同时伴有一过性的抗炎及固有免疫信号上调；至晚期（6个月）时，B细胞通路耗竭持续加深，而T细胞特异性通路出现显著下调。这一发现清晰地表明，奥瑞利珠单抗先快速直接抑制B细胞通路，随后延迟间接调节T细胞介导的免疫[4]。

TARGET：B细胞依赖性的致病性T细胞状态

这种延迟调节究竟作用于哪类T细胞、对应何种细胞状态，牛津团队的研究从细胞层面给出了答案。

该研究针对既往未接受疾病修正治疗（DMT）的MS患者，对接受奥瑞利珠单抗治疗前（基线），首次输注后2周（早期），每次后续输注前即刻（晚期）的外周血细胞进行纵向、高维、多模态免疫分析，并结合机器学习流程捕捉连续性细胞状态变化。结果发现了一种此前未被识别的T细胞状态，命名为TARGET，主要为CD8⁺或CD4⁺记忆T细胞（81%，CD4/CD8的比值为0.45），兼具三个核心特征：慢性活化、促炎-细胞毒性，以及中枢神经系统（CNS）归巢与驻留[1]。

图1 TARGET表面蛋白标志物

重要的是，研究还排除了药物直接靶向少数CD20dim T细胞的可能，指向一种B细胞依赖性的间接机制：TARGET的维持可能需要来自B细胞依赖性抗原刺激或细胞因子支持，奥瑞利珠单抗通过耗竭B细胞间接导致TARGET减少。这一机制在时间动态上得到印证：TARGET在治疗后早期与基线相比未显著耗竭（P=0.176），而在治疗后晚期与基线（P=1.16×10-4）及早期（P=1.75×10-3）相比均显著耗竭，提示其耗竭是延迟发生的，与B细胞依赖性的间接调节一致。

图2 奥瑞利珠单抗治疗前、治疗早期和治疗晚期TARGET特征评分的平均变化

研究进一步假设TARGET在未治疗疾病背景下具有致病作用，多项独立验证构成了完整证据链[1]：

• 在治疗前患者中，TARGET在高复发频率的复发缓解型 多发性硬化（RRMS）患者外周血中显著富集（P=0.031）。

图3 治疗前不同疾病组患者TARGET特征评分的比较

• 在配对脑脊液（CSF）与外周血单细胞数据集中，TARGET在MS或临床孤立综合征（CIS）患者CSF中显著富集（P=7.65×10-4），且MS/CIS患者脑脊液与外周血TARGET特征评分比值显著高于健康对照（P=0.012），提示其具有穿越血脑屏障的高倾向性。

• 在配对血/CSF的T细胞受体（TCR）测序数据中，按克隆是否在脑脊液中富集进行分组后，TARGET特征评分在CSF富集克隆中显著高于非富集克隆，这一差异在血液样本（P=7.91×10-8）和脑脊液样本（P=3.43×10-6）中均成立。且部分此类CD8⁺TCR克隆已被证实具有EB病毒特异性，从而将TARGET与MS最强的环境风险因素直接联系起来。

• 在脑组织数据中，TARGET特征评分在慢性活动性病灶边缘和病灶周围正常外观白质中显著高于病灶核心（P=0.0241、P=0.0341），且慢性活动性病灶边缘的TARGET特征评分也显著高于健康对照白质（P=0.0341），提示这些外周来源的TARGET前体细胞进入CNS后，可能在病灶边缘驱动“阴燃”性神经炎症。

图4 TARGET特征评分在CSF与外周血、CSF富集与非富集的TCR克隆及不同脑组织区域间的比较

这一发现的临床意义在于，它将外周免疫的动态变化与CNS的慢性炎症——“阴燃”性MS的核心病理，建立了直接的分子桥梁。这一模型对治疗策略具有直接指导意义：如果TARGET在疾病早期即从外周“播种”至CNS，并随时间推移建立驻留池，那么在播种阶段进行干预的效率将远高于疾病晚期试图清除已在CNS内扎根的细胞。这为“早期高效治疗”的临床共识提供了机制层面的解释：尽早使用奥瑞利珠单抗，可在TARGET尚未大规模迁移和在CNS内扩增之前，切断这一致病性B-T细胞轴。

结语

从ADCC精准清除B细胞，到TARGET致病性T细胞状态的延迟耗竭，奥瑞利珠单抗的作用机制正在被重新认识。TARGET的发现，将ADCC机制、EBV感染的病原学角色、CNS“阴燃”性炎症的维持机制以及早期高效治疗的临床策略，纳入了一个统一且可检验的框架。这不仅解释了“为什么B细胞清除有效”，更指向一个更具变革意义的目标：通过精准调控致病性T细胞状态，实现从“控制复发”到“阻断进展”的治疗跃迁。在这一框架下，早期、高效、精准的干预是防止致病性T细胞在CNS内“扎根”的必要策略。

调研问题

参考文献

[1]Farooq R, Cutler B, Pisa M, et al. Multimodal discovery of a pathogenic B cell-dependent T cell state in multiple sclerosis. Brain. Published online September 9, 2026.

[2]Delgado SR, Faissner S, Linker RA, Rammohan K. Key characteristics of anti-CD20 monoclonal antibodies and clinical implications for multiple sclerosis treatment. J Neurol. 2024;271(4):1515-1535.

[3]de Sèze J, Maillart E, Gueguen A, et al. Anti-CD20 therapies in multiple sclerosis: From pathology to the clinic. Front Immunol. 2023;14:1004795. Published 2023 Mar 23.

[4]Mellor JD, Brown MP, Irving HR, Zalcberg JR, Dobrovic A. A critical review of the role of Fc gamma receptor polymorphisms in the response to monoclonal antibodies in cancer. J Hematol Oncol. 2013;6:1. Published 2013 Jan 4.

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[6]Witkowska, A., Cahill, F., O’Rourke, K. et al. Disseminated Ureaplasma urealyticum infection presenting as systemic inflammatory syndrome in ocrelizumab-treated patients with multiple sclerosis: a case series. J Med Case Reports (2026).

[7]Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017;376(3):221-234.

[8]Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017;376(3):209-220.

[9]Abbadessa G, Maida E, Bonavita S, Lavorgna L. First the B cells fall, then the T cells follow: temporal immunological shift with ocrelizumab in multiple sclerosis. J Neurol. 2025;272(9):582. Published 2025 Aug 16.

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