人类骨骼的独特性，从何而来？

与其他人科（Hominidae）动物相比，人类拥有一系列独特的特征。而在人类进化出这些独特特征中，骨骼发挥了核心作用。例如我们用双足行走——这与骨盆结构的大幅改变有关；我们拥有异常发达的脑——这与扩大的颅腔有关。

人类这些独特的骨骼特征，在形态层面已经得到了充分描述。然而，究竟是哪些遗传变化促成了这些特征，以及这些变化是否与人类某些疾病的易感性有关，科学家仍然知之甚少。

在一项于近期发表于《自然》杂志的研究中，一个研究团队利用一系列全面的基因组学工具，对参与区分人类骨骼与其他人科动物骨骼的遗传变异、基因和生物通路进行了系统性绘制。研究人员发现，一类名为糖胺聚糖（GAG）的分子，在人类进化过程中逐渐减少。这些分子能够缓冲压力并维持软骨结构。

这一发现为理解人类骨骼如何形成独特形态，以及为什么人类特别容易患骨骼疾病，提供了新的视角。

人类独特性的遗传密码

人类基因组包含约30亿个DNA“字母”，而根据统计差异的方法不同，人类与黑猩猩基因组之间的差异约为1%~4%。而二者的蛋白质编码区域，则几乎完全相同。这使科学家认为，推动人类进化的大部分因素，可能并不位于这些区域之中，而是在非编码调控序列中。

非编码调控序列决定了基因何时开启、在哪些位置表达，以及表达强度如何。然而，相关研究在技术上却存在挑战：对于任意一段特定序列，科学家都很难判断某个人类特异的变化，究竟是否真正改变了基因活性，还是只是一个没有功能影响的变化。

在新的研究中，研究团队试图以人类骨骼为切入点，来突破这一瓶颈。他们通过结合两种强大的技术——大规模平行报告基因检测（MPRA）和人类-猿杂合细胞——在全基因组范围内寻找人类与其他人科之间非编码调控序列的差异。

研究人员比较了超过15,000名人类与139只人科（10只倭黑猩猩、59只黑猩猩、43只大猩猩和27只红毛猩猩）的基因组，并发现约570万个只在人类进化谱系中出现的变化。其中约56.1万个变化位于候选启动子和增强子区域。

随后，研究人员合成了每个序列的人类版本和祖先版本，并利用MPRA技术在培养的软骨细胞中进行检测。这种方法能够同时测量数十万个调控序列的活性。经过这一筛选，研究人员最终确定了约15,077个能够明显改变基因活性的人类特异性变异位点。

一个显著的信号

他们在一个共享的细胞环境中测试这些调控变化所产生的影响，并将人类和大猩猩的诱导多能干细胞（iPS）融合，构建了人类-大猩猩跨物种杂合细胞，随后诱导这些细胞发育成为能够形成骨骼和软骨的祖细胞。

在显微镜下观察到的、已经分化为骨与软骨前体细胞的人类-大猩猩杂合干细胞。这种方法使两套基因组——一套来自人类，另一套来自大猩猩或黑猩猩——能够在同一个细胞内、相同条件下发挥作用，从而帮助研究人员精准定位不同物种之间的遗传差异。（图/Weizmann Institute of Science）

由于人类和大猩猩的染色体位于同一个细胞内，研究人员可以直接比较两者的活性，而不会受到将两个物种分别在不同培养体系中研究时可能产生的混杂因素影响。利用同样的方法，研究人员进一步分析了此前构建的人类-黑猩猩杂合细胞，并确定了在人类与其他人科之间受到不同调控的基因。

最显著的信号出现在与糖胺聚糖相关的生物通路中。糖胺聚糖是细胞外基质的重要组成部分。细胞外基质是一种包围并支撑细胞的支架结构，而糖胺聚糖能够帮助维持软骨的结构、弹性以及水分含量。

在人类-大猩猩杂合细胞中，许多与糖胺聚糖相关的基因，在人类染色体上的活性都低于大猩猩染色体上的活性，这与人类特异性调控变化所产生的影响相一致。

研究人员在关节组织中也观察到了同样的模式。当他们测量人类和其他人科动物的肘关节与膝关节样本中的糖胺聚糖含量时，发现其他人科动物之间的糖胺聚糖水平差异很小，而人类的糖胺聚糖含量仅约为它们的1/4 ~ 1/3。

综合来看，这些结果表明：在人类进化过程中，控制糖胺聚糖相关基因的增强子发生的调控变化，降低了人类软骨中的糖胺聚糖水平。这种变化可能促成了人类骨骼的一些独特特征，同时也有助于解释为什么骨关节炎等疾病在人类中的发生率远高于我们的灵长类近亲。

从骨骼进化，到理解人类自身

这项研究的意义并不仅限于揭示人类骨骼进化的遗传机制。通过结合MPRA与跨物种杂合细胞技术，这项研究首次建立了人类特异性顺式调控变异的功能图谱，使研究人员能够从基因序列差异进一步追踪到基因调控变化以及生物学结果。

这种研究策略也为探索其他人类独特性提供了新的途径。未来，类似方法有望用于解析脑、皮肤等组织中特异性性状形成背后的调控机制，并帮助科学家理解某些在人类中特别常见的疾病，是否也源于推动人类进化的相同遗传变化。

从更广泛的角度看，人类的独特性与疾病易感性可能并非彼此独立的结果，而是同一套进化过程带来的不同影响。解析这些连接，将帮助我们进一步理解塑造人类形态、功能以及健康风险的遗传基础，并揭示人类进化背后的分子机制。

#参考来源：

https://ashbi.kyoto-u.ac.jp/news_research/23502/?utm_source=miragenews&utm_medium=miragenews&utm_campaign=news

https://www.nature.com/articles/d41586-026-02775-z

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11053-x

#图片来源：

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