CLDN18.2阳性胃癌：大样本队列下的生物标志物图谱与治疗前景

本研究系统描绘了1000例II-IV期胃癌中CLDN18.2的表达图谱，揭示其与肿瘤位置、EBV状态及PD-L1表达的相关性，为CLDN18.2靶向治疗的精准患者选择提供了关键的真实世界依据。

胃癌是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于进展期，预后不佳。近年来，随着精准医学的推进，针对特定分子靶点的治疗策略为胃癌患者带来了新的希望。在众多潜在靶点中，Claudin 18.2（CLDN18.2）因其在正常胃黏膜紧密连接中的特异性表达，以及在恶性转化后因细胞极性丧失而暴露于细胞表面的特性，成为了备受关注的明星靶点。

靶向CLDN18.2的单克隆抗体在关键性的III期临床试验中取得了突破性成果，显著改善了CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的无进展生存期和总生存期。然而，临床试验的成功仅是第一步，要在一线、辅助或新辅助治疗中有效应用这一靶向疗法，必须深入了解CLDN18.2在真实世界中的表达特征及其与其他已确立生物标志物的关系。既往单中心研究报道的CLDN18.2阳性率差异巨大（14%-88%），这主要源于检测方法、抗体克隆和阳性判定标准的差异。因此，亟需一项在大样本量队列中、采用与注册临床试验一致的标准化检测方法，系统评估CLDN18.2表达的临床病理学意义。

在此背景下，发表于The Oncologist的一项研究，针对1000例II-IV期胃癌患者展开了深入探索。研究旨在利用与临床试验相同的IHC方法（43-14A克隆，≥75%肿瘤细胞中-强膜染色判定为阳性），全面评估CLDN18.2的表达率，并深入分析其与PD-L1、HER2、FGFR2b、EBV状态及微卫星不稳定性（MSI）等关键生物标志物和临床病理特征之间的关联，旨在为CLDN18.2靶向治疗的患者筛选和未来治疗策略的优化提供坚实的循证基础。

研究结果

1.CLDN18.2表达的治疗指导价值

研究发现总体CLDN18.2阳性率为34.4%。这一数字与全球III期临床试验报告约38.4%的阳性率高度一致，而非既往文献中报道的巨大波动范围。这一发现有力地提示，在韩国人群的晚期胃癌中，有超过三分之一的患者有资格接受CLDN18.2靶向治疗。更重要的是，研究者在II期（37.3%）、III期（32.6%）和IV期（29.8%）胃癌中均观察到了相当比例的CLDN18.2阳性患者，尽管各分期之间差异未达统计学显著性，但这一趋势提示CLDN18.2靶向治疗的潜在获益人群不仅限于晚期转移性患者，也可能延伸到辅助或新辅助治疗场景，为扩大该疗法的适用范围提供了重要线索。

2. 临床病理特征的独特关联

研究揭示了CLDN18.2表达与肿瘤临床病理特征之间显著的有趣关联。首先，CLDN18.2表达与肿瘤位置显著相关，其在胃中、上三分之一区域的阳性率（分别约为37.8%和45.4%）显著高于胃下三分之一区域（28.0%）。这与既往研究一致，也解释了不同地区（因胃癌好发部位差异）CLDN18.2表达率可能存在的差异。

其次，在特定组织学类型中，CLDN18.2阳性率表现出极端差异。在胃粘液腺癌中，CLDN18.2表达极其罕见（仅2.8%）；相反，在伴有淋巴间质的胃癌（即EBV相关胃癌的典型组织学表现）中，CLDN18.2阳性率高达90.9%。这一发现不仅有助于从病理学角度理解CLDN18.2阳性胃癌的生物学特征，也提示在实际临床检测中，对于粘液腺癌患者可能不需要常规检测CLDN18.2，而应该重点关注其他分子分型。

此外，在对远处转移部位的分析中，研究者发现了一个值得关注的临床现象：在232例存在远处转移的患者中，共有10例卵巢转移病例，且这10例全部为CLDN18.2阴性患者（P=.034）。尽管样本量较小，这一发现提示CLDN18.2阴性胃癌可能具有不同的转移模式，未来需要更大规模的研究来验证这一关联。此外，腹膜播种、肝转移和远处淋巴结转移部位的分布与CLDN18.2状态无显著相关性。

图1 组织芯片构建及代表性免疫组化染色模式。

3.生物标志物共表达与治疗策略选择

该研究另一项核心贡献是系统分析了CLDN18.2与其它关键生物标志物的共表达模式，这对制定合理的联合或序贯治疗策略至关重要。

与HER2的负相关： CLDN18.2在HER2阳性胃癌中的阳性率（17.9%）显著低于HER2阴性胃癌（35.6%），这也提示在临床实践中，CLDN18.2和HER2靶向治疗的患者群体在很大程度上不重叠，可以视为独立的治疗选择。

与PD-L1和EBV的正相关： CLDN18.2阳性与PD-L1阳性（CPS≥5）及EBV阳性显著相关。在EBV相关胃癌中，CLDN18.2阳性率高达71.9%。同时，研究显示在CLDN18.2阳性的肿瘤中，58.4%同时表达至少一种其他生物标志物，其中与PD-L1共表达是较为常见的组合之一。值得注意的是，在344例CLDN18.2阳性胃癌中，有143例（41.6%）为仅表达CLDN18.2而不表达其他任何被检测生物标志物的“单一阳性”患者，这一亚群高度依赖CLDN18.2靶向治疗；其余201例（58.4%）则为与其他标志物共表达，其中最值得关注的是CLDN18.2与PD-L1共表达（CPS≥5）的患者（144例，占CLDN18.2阳性患者的41.9%）。尽管该研究未进行随机对照试验，但这一共表达模式提示，CLDN18.2靶向治疗与免疫检查点抑制剂联合应用可能值得进一步探索，其具体疗效尚待临床研究验证。与FGFR2b的共存：研究还发现CLDN18.2阳性与FGFR2b阳性存在显著相关性（在FGFR2b阳性胃癌中，CLDN18.2阳性率为44.2%），提示在未来的治疗策略中，部分患者可能同时从CLDN18.2和FGFR2b靶向治疗中获益。

4. 预后价值

关于CLDN18.2的预后意义，该研究在总生存期（OS）和无病生存期（DFS）的Kaplan-Meier分析中未发现CLDN18.2表达状态与生存结局存在显著性关联，无论是否接受辅助化疗。这一结果提示，CLDN18.2在晚期胃癌中主要作为一种治疗性靶点，而非独立的预后生物标志物。然而，该项研究所揭示的CLDN18.2与其他关键生物标志物的特定关联模式，本身就具有重要的预后和治疗指导意义。

尤其需要指出的是，在具体化疗背景下，接受含氟嘧啶联合铂类（FP方案，n=379）辅助化疗的患者中，CLDN18.2阳性与阴性组的总生存期和无病生存期同样无显著差异（HR分别为0.835和0.833）；在仅使用氟嘧啶（不含铂类）的辅助化疗组（FU方案，n=445）中，也观察到类似结果（HR分别为0.938和0.898）。这些数据进一步支持CLDN18.2状态并未显著影响化疗疗效，其价值更多体现在作为独立的靶向治疗靶点。

总结

这项研究基于一个规模庞大且具有代表性的韩国II-IV期胃癌队列，提供了CLDN18.2表达谱最全面的、与临床试验检测标准一致的真实世界证据。其核心信息在于，CLDN18.2作为一个靶点具有明确且可观的治疗价值（34.4%阳性率），且在胃癌的多个分期中均广泛存在。其表达与肿瘤位置、特定组织学类型显著相关，与HER2表达呈负相关，而与PD-L1、EBV及FGFR2b表达呈正相关。

这一图谱对于胃癌的临床实践意义重大：首先，它支持在胃癌患者的常规活检或手术标本中进行CLDN18.2的标准化检测，以筛选潜在获益人群；其次，它为设计合理的联合治疗方案提供了理论依据，特别是针对CLDN18.2和PD-L1共表达人群；最后，HER2与CLDN18.2的互斥性为HER2阴性患者的后续治疗选择指明了清晰的方向。

然而，研究也存在一定的局限性，如单一人群来源、缺少原发灶与转移灶之间的表达比较等。未来研究应进一步明确CLDN18.2在异质性表达和化疗后动态变化，以及其在原发灶与转移灶之间的一致性，这些研究将有助于优化检测策略和动态监测。尽管如此，本研究为CLDN18.2靶向治疗在胃癌中的更广泛应用奠定了关键性基础。

参考文献：

[1] Kwak Y, et al. Clinicopathologic and molecular characterization of stages II-IV gastric cancer with Claudin 18.2 expression. Oncologist. 2025 Feb 6;30(2):oyae238.

审批编号：CN-196910有效期至：2027-10-12
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