浙江
病毒性感染约占人类癌症的20%，KSHV、EBV和HPV是重要致癌病原，相关靶向治疗仍然有限。2026年9月29日，复旦大学基础医学院蔡启良团队在Nature Microbiology在线发表题为《Oncogenic viral infection triggers LAMP2A SUMOylation and chaperone-mediated autophagy to promote tumorigenesis》的研究，他们结合KSHV感染模型、蛋白质组学、去修饰免疫沉淀、位点突变和异种移植，发现致癌病毒通过TRIM32诱导LAMP2A发生SUMO2/3修饰，激活分子伴侣介导自噬，并推动病毒持续感染、肿瘤生长和血管生成。
研究团队发现，KSHV、EBV和HPV感染都会破坏TRIM32胞质体，dsDNA刺激又能诱导TRIM32胞质体形成，并且这一过程依赖LAMP2A。KSHV感染后，TRIM32与LAMP2A、HSC70结合增强，与HSP90结合下降，LAMP2A和HSC70向核内转位，CMA底物MEF2D降低而GAPDH不变，LAMP2A多聚化受到抑制。敲低TRIM32或LAMP2A会升高MEF2D并减少LAMP2A核定位，过表达TRIM32则增加LAMP2A并降低MEF2D，KSHV潜伏蛋白LANA诱导TRIM32-LAMP2A互作，vIRF1和vIRF3抑制TRIM32-HSP90结合。核内TRIM32-LAMP2A结合成为病毒CMA激活的重要条件。
在修饰层面，研究团队证实LAMP2A在dsDNA刺激和KSHV感染后发生SUMO2/3修饰，而不是泛素化，TRIM32缺失降低LAMP2A的SUMO2/3修饰并升高SUMO1修饰，过表达TRIM32特异性促进SUMO2/3与LAMP2A结合。TRIM32的RING结构域负责与LAMP2A互作并介导SUMO化，NHL结构域结合HSP90，HSC70通过192-196和405-409位KFERQ样基序与TRIM32结合。位点突变确定LAMP2A的K104和K289主要接受SUMO2修饰，K132依赖SIM1接受SUMO3修饰。SUMO化LAMP2A抑制KSHV裂解复制关键蛋白RTA和病毒粒子产生，降低IL-18与IFN-γ分泌，帮助病毒维持潜伏和免疫逃逸。
在病毒相关肿瘤中，TRIM32与LAMP2A表达呈正相关，卡波西肉瘤、鼻咽癌和宫颈癌患者组织中都出现这一趋势，LAMP2A敲低可阻断TRIM32驱动的集落形成、异种移植瘤生长和血管生成，野生型LAMP2A能恢复这些表型，K104/289R和mSIM1-K132R突变则不能。研究团队据此设计出细胞穿膜肽P3和P7，它们能阻断LAMP2A核定位并降低其SUMO化，促进LAMP2A多聚化，并且不会重新激活病毒复制。P3/P7在KSHV、EBV和HPV感染细胞中抑制集落形成，在KSHV异种移植模型中抑制肿瘤生长和血管生成，在原发性渗出性淋巴瘤模型中阻止肿瘤起始并诱导晚期肿瘤消退。TRIM32-LAMP2A-SUMO轴因此成为病毒相关癌症的潜在可药物靶点，LAMP2A SUMO化状态也有望作为预测标志物。
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