上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
PD-L1介导的免疫抑制是肿瘤免疫逃逸的关键机制，而 PD-1/PD-L1 阻断疗法仍受限于较低的应答率和获得性耐药。
2026 年 10 月 19 日，上海中医药大学刘三宏、杨涛、王群，海军军医大学张卫东，首都医科大学宣武医院薛新颖等作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Isobavachalcone targets deubiquitinase OTUB1 to induce PD-L1 degradation and enhances antitumor immunity 的研究论文。
该研究发现并证明，来自药用植物补骨脂的小分子化合物——补骨脂乙素（Isobavachalcone，简称为IBC）通过靶向去泛素化酶OTUB1，促进癌细胞中PD-L1的泛素化和降解。这种调控增强了 T 细胞介导的抗肿瘤免疫，并重塑了肿瘤免疫微环境，从而抑制肿瘤生长。
癌症是全球面临的严峻健康挑战，据统计，全球每年新增癌症病例超过 2400 万例，死亡人数达 1000 万。这一不断增长的负担凸显了开发更有效、更安全治疗手段的紧迫性。近年来，免疫检查点阻断（ICB）彻底改变了癌症治疗格局。特别是靶向 PD-1/PD-L1 通路的抑制剂，在多种晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤中显著改善了生存结局，使中位总生存期延长了 6-12 个月，并已确立为多种癌症类型的标准治疗方案。
PD-1/PD-L1 通路在肿瘤免疫逃逸中发挥核心作用，PD-L1 的表达受到转录和翻译后水平的调控，包括通过 IFN-γ-JAK-STAT 信号通路、泛素化以及糖基化等机制。当 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合时，会启动免疫抑制信号，具体表现为 PI3K-AKT 通路的激活以及 NF-κB 通路的抑制。这进一步显著抑制 CD8+ 细胞毒性 T 细胞的增殖能力、IFN-γ 和 TNF-α 的分泌水平，以及颗粒酶 B 介导的杀伤功能，最终使肿瘤细胞得以逃避免疫监视。临床上，PD-L1 阻断抗体已在多种癌症类型中显示出疗效。
尽管取得了这些进展，PD-1/PD-L1 抗体疗法仍面临诸多局限。60%-80% 的患者会出现原发性或获得性耐药，且常与 PD-L1 表达水平低或免疫排斥型肿瘤微环境相关。此外，抗体类药物本身存在组织穿透力差、需静脉给药、生产成本高以及免疫相关不良反应等问题，约有 15%-25% 的患者会受到影响。这些挑战促使人们探索小分子替代方案，以更灵活地调控 PD-L1，并改善其药代动力学特性和安全性。
在这项最新研究中，研究团队通过小分子筛选，鉴定出了一种来自药用植物补骨脂的小分子化合物——补骨脂乙素（Isobavachalcone，简称为IBC），可通过靶向去泛素化酶OTUB1来调控 PD-L1 的稳态。
从机制上来看，IBC 作用于 OTUB1 的 His217 位点，抑制其去泛素化活性，从而促进 PD-L1 的 K48 连接多聚泛素化及其依赖蛋白酶体的降解。从功能上来看，IBC 可降低肿瘤细胞中 PD-L1 的表达水平，并增强 CD8+ T 细胞介导的细胞毒性。在 PD-L1 缺失的肿瘤模型中，IBC 无法进一步增强抗肿瘤活性，表明 PD-L1 对于 IBC 介导的免疫调控作用是必需的。此外，IBC 与抗 CTLA-4 疗法联用，可进一步增强抗肿瘤效果。
该研究的核心发现：
Isobavachalcone（IBC）通过靶向 OTUB1 的 His217 位点促进 PD-L1 降解；
IBC 诱导 K48 连接的 PD-L1 多泛素化并促进其通过蛋白酶体降解；
IBC 靶向 OTUB1-PD-L1 信号轴以恢复抗肿瘤 T 细胞免疫；
IBC 重塑肿瘤微环境并增强抗 CTLA-4 治疗的疗效。
综上所述，这些发现表明，天然小分子 IBC 是一种有望促进 PD-L1 降解的潜在药物候选物，并揭示了靶向 OTUB1-PD-L1 信号轴以改善免疫检查点疗法的治疗潜力。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00530-6
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