Gut研究：这类人群根治幽门螺杆菌后，患胃癌风险仍升高470%！

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Hp根除后胃癌筛查陷分歧？这个指标划定“超高危”红线。

整理|吴樱

■引言

幽门螺杆菌（Hp）感染是胃非贲门腺癌的主要风险因素。在亚洲等高感染率地区，根除Hp已被证实可显著降低胃癌发病率。不过，根除治疗对降低胃癌风险的长期益处需较长时间才能显现，仍有0.5%-1.2%的患者会发展为原发性胃癌。

因此，如何对根除Hp后的庞大人群进行精准风险分层，以避免过度筛查或漏诊，已成为临床亟待解决的问题。

Gut发表了一篇来自日本科研团队的论文，该研究提出，DNA甲基化标志物RIMS1能够精准预测Hp根除后人群的胃癌风险，且其四分位最高组胃癌风险升高470%，并界定了“超高风险”人群的筛查阈值，为临床实践提供了重要依据！

那让我们一起看看为什么Hp根除后筛查时间那么重要？而日本的这项研究又提供了哪些见解。

Hp根除与胃癌风险：需要一定时间的验证

▌1、荟萃分析结果[1]：一项纳入24项研究[11项为随机对照试验（RCT），13项为观察性研究]发表在《Gastroenterology》上的荟萃分析显示：

RCT数据：在健康无症状的Hp阳性个体中，与未治疗或使用安慰剂治疗相比，Hp根除疗法可将胃癌发生风险降低36%[风险比（RR）=0.64]；在接受内镜黏膜切除术（EMR）治疗的Hp阳性患者中，Hp根除疗法可将胃癌发生风险降低48%（RR=0.52）。

观察性研究数据：在基线无胃癌的Hp阳性个体中，与未治疗相比，Hp根除治疗可将胃癌发生风险降低44%（RR=0.56）；在接受EMR的患者中，Hp根除治疗可将胃癌发生风险降低81%（RR=0.19）。

▌2、多国联合研究结果[2]：一项来自五个西方国家的研究，旨在探究西方人群接受Hp根除治疗后，胃非贲门腺癌风险随时间的变化情况，其研究结果显示：

• 治疗后1-5年：标准化发病率比（SIR）显著高于背景人群（SIR=2.27，95% CI 2.10-2.44）。

• 治疗后6-10年：SIR逐渐下降（具体数值未提供）。

• 治疗后11-24年：SIR接近背景人群水平（SIR=1.11，95% CI 0.98-1.27）。

该研究表明，在西方人群中，根除Hp治疗后，胃非贲门腺癌的发病率在治疗后的最初几年内较高，但随着时间的推移逐渐降低，最终在治疗后11年以上接近背景人群水平。

▌3、大型20年队列研究[3]：美国研究者Li等报告，有效根除Hp感染可使非贲门胃腺癌风险降低63%，这种效应需随访≥8年才能显现。与未检测出Hp感染也未接受治疗的普通人群相比，根除Hp感染的防癌作用在根除感染后7年才显现，且随时间推移更加明显，提示根除Hp感染越早越好。

《2022中国Hp杆菌感染指南》指出，对于Hp根除治疗结束后复查转阴者，不建议每年开展筛查；而国外指南则建议，所有接受根除治疗者在根除后每2年进行一次内镜癌症筛查。鉴于根除Hp感染的防癌作用通常在根除感染数年后才逐渐显现，不同指南所推荐的筛查时间存在差异，那究竟何时开展筛查才更为合适？

甲基化与胃癌风险强关联：或有望成为监测时间判断的指标

日本自2013年将Hp根除治疗纳入医保后，超900万人接受治疗。然而，根除后胃黏膜仍存在慢性炎症和表观遗传改变（如DNA甲基化异常），导致部分患者进展为胃癌。现行指南缺乏个体化分层，可能导致高危人群漏检或低危人群过度筛查。

DNA甲基化是表观遗传调控的重要机制，与肿瘤抑制基因失活和基因组不稳定性相关。既往横断面研究表明，胃黏膜中多个基因的高甲基化水平与胃癌风险相关。

▌研究设计

研究团队在日本68家医疗机构招募了1874例Hp根除后且存在开放型胃萎缩（高风险人群）的受试者，最终纳入1624例进行中位4.05年的随访，主要终点为胃癌发生率。

• 入组标准：年龄20-75岁，根除治疗成功≥10个月，胃镜确认开放型萎缩型。随访时间为4.05年。

• 甲基化检测：采集胃窦和胃体活检样本，通过焦磷酸测序技术定量RIMS1甲基化水平，以最大值（胃窦或胃体中较高者）作为主要分析指标。

• 统计学方法：按甲基化水平分为四分位（Q1-Q4），Cox回归模型分析风险比（HR），并基于“需筛查人数”（NNS=1000）确定超高风险阈值。

▌研究结果：甲基化水平与胃癌风险的强相关性

（一）甲基化水平与胃癌发生率的分层效应

1624例完成至少一次随访的参与者中，27例确诊原发性胃癌。该队列的胃癌发病率为431.5/10万，甲基化水平最低四分位组（Q1）为127.1/10万，最高组（Q4）为972.8/10万。相较Q1，Q4胃癌风险高出670%，在调整吸烟状况、Hp根除后的时长、年龄和性别因素后，风险仍是高出470%（表1）。这也表明即使在临床高风险人群中，甲基化水平仍能进一步分层风险。

表1 不同组别RIMS1甲基化水平的危险比

（二）超高风险人群的临界值确定

大部分参与者（48.8%）的甲基化水平较低（<10%）（图1A），这表明大多数参与者的癌症风险较低。基于日本癌症筛查指南推荐标准，确定RIMS1甲基化水平≥25.7%为超高风险临界值。该阈值下，超高风险人群的年胃癌发生率为1.01%。这意味着此类人群需从当前指南推荐的每2年一次内镜筛查，调整为每年一次。

（三）亚组分析与验证

胃窦和胃体的甲基化水平呈中度相关（R=0.516），两者均能独立预测风险，提示单部位活检可能足够（图1B）。上段胃癌患者的甲基化水平低于中下段胃癌，提示不同部位的致癌机制可能存在差异，未来需结合突变分析优化预测模型。

图1 RIMS1甲基化水平的分布情况。（A）在至少接受过一次随访的1624名参与者中，RIMS1最大甲基化水平的分布情况。（B）胃窦部位与胃体部位RIMS1甲基化水平之间的相关性。其相关系数为0.516，相关性高度显著（p<0.001）。

小结：

甲基化标记物可在临床高风险人群中进一步细分风险层级，对于RIMS1甲基化水平≥25.7%的超高风险人群，每年进行筛查或许有助于降低胃癌死亡率；而对于RIMS1甲基化水平<10%的人群，其年发病率仅为0.13%，因此可考虑适当延长筛查间隔时间，甚至暂不进行筛查，以此优化医疗资源的分配。

未来研究可扩展至无开放性萎缩的低风险人群，探索RIMS1甲基化在更广泛人群中的预测价值，并验证其与其他生物标志物（如突变负荷）联合应用的效能。此外，基于甲基化水平的动态监测（如根除后不同时间点的变化）有望进一步优化风险预测模型。

参考文献：

[1]Ford AC, Yuan Y, Park JY,etal. Eradication Therapy to Prevent Gastric Cancer in H. pylori-positive individuals: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials and Observational Studies. Gastroenterology. Published online January 15, 2025.

[2]Wiklund AK, Santoni G, Yan J,etal. Risk of Gastric Adenocarcinoma After Eradication of Helicobacter pylori. Gastroenterology. 2025 Feb 7:S0016-5085(25)00356-7.

[3]Li D, Jiang S F, Lei N Y, et al. Effect of Helicobacter pylori Eradication Therapy on the Incidence of Noncardia Gastric Adenocarcinoma in a Large Diverse Population in the United States[J]. Gastroenterology, 2023.

[4]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组. 2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南[J].中华消化杂志,2022,42(11):745-756.

[5]Mabe K, Inoue K, Kamada T, etal. Endoscopic screening for gastric cancer in Japan: Current status and future perspectives. Dig Endosc 2022;34:412–9

[6]Yamada H, Abe S, Charvat H,etal. Precision risk stratification of primary gastric cancer after eradication of H. pylori by a DNA methylation marker: a multicentre prospective study. Gut. 2025 Apr 15:gutjnl-2025-335039.

责任编辑：叶子

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