ADC下半场：耐药、接力与突围

旧梦 | 撰文

ADC作为一个“工程化”的治疗品类，可以通过靶点、linker和payload的排列组合从而拥有巨大的耕耘空间，吸引了一众海内外企业竞相布局。

然而，ADC兼具抗体和化疗优点，也就意味着在耐药之后需要接受更大的挑战。

随着越来越多的ADC正逐步取代传统化疗成为标准疗法，ADC序贯治疗这一话题正引起了越来越多的关注。在今年的ESMO大会上，迈威生物的9MW2821用一组三阴乳腺癌（TNBC）数据，交出了一份新的答卷：

在60例可评估疗效的Topo I载荷ADC经治TNBC患者中，9MW2821的客观缓解率（ORR）为30%，疾病控制率为80%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，获得缓解患者的中位缓解持续时间为8.8个月，12个月OS率为63.5%。

这一组数据的意义不仅在于Nectin-4 ADC本身在TNBC适应症上效果如何，重要的是，它提供了一个“ADC-after-ADC”样本的未来发展方向。

当诸多同靶点、同载荷的产品着力向前线迁移，用更漂亮的数字进行同类竞争与替代时，意味着ADC上半场——各个肿瘤领域中迭代化疗治疗新范式的过程——已经基本走完。

于是，ADC下半场，比拼的不只是能否做出一个“全新的药”，还在于能否找到新的未满足的临床需求。由此，差异化变成了不再等同于靶点、药理学的优化，而是如何从现有治疗体系中找到不可替代的位置。

ADC耐药之后

根据GLOBOCAN，2024年全球新发女性乳腺癌病例243.4万人，在此基础上，TNBC约占15%，患者基数庞大。作为最棘手的一种类型，TNBC生长更快，也更容易复发。

靶向不行，就只能上最原始手段，化疗。而化疗能治，ADC就能参与：Trop2 ADC戈沙妥珠单抗与Dato-DXd在一线已有一席之地，HER2 ADC Enhertu在化疗后末线也提供了新的治疗手段。

随着一线ADC的介入，TNBC的治疗格局也开始分化为以免疫为界的两派：一端，在原本的PD-(L)1抑制剂的基础上增加ADC+IO的选项；另一段则为BRCA未突变患者提供除了化疗之外的ADC新疗法。

然而这些迭代化疗后的新治疗方式的中位PFS也不过1年左右，以至于初治患者在用药开始，就必须思考当耐药进展后还有什么手段可以用？

对于BRCA未突变的患者，只有化疗和戈沙妥珠单抗可以选择，直至到了末线，对于检测出具有HER2低表达的患者，才有Enhertu的可能性。在国内，也无非是多了一款Trop2 ADC 芦康沙妥珠单抗的选择。

但只是“有得选”，绝不是临床终点。

已获批的ADC们靶点高度集中，且在设计上多采用了Topo I载荷。同靶点，同毒素，序贯使用，对后续线患者来说，真的能带来好的疗效吗？

今年ESMO大会上，SWITCH试验做了初步探索，但情况算不上乐观。

这是一项针对既往ADC治疗失败的HER2-晚期乳腺癌患者的II期开放标签平台研究。54例患者被随机分为了4个队列，分别接受均为Topo I载荷但不同ADC治疗。值得注意的是，这些重度预治患者中94.4%先前都接受过基于Topo I载荷的ADC治疗。

结果令人失望：有两个队列，没有任何患者获得了缓解；剩余两个队列，确认ORR也均不足10%。研究者进一步发现，有疗效的患者，他们先前使用的是MMAE载荷ADC，而同一载荷类型ADC切换治疗无响应。另外据最新的ESMO数据，在PFS方面这四个队列的的获益也很有限，从1.4个月到3.0个月不等。

反映到当前治疗格局，是TNBC患者ADC耐药后的选择，实际上是收窄到了化疗。

而与此同时，我们看到在研ADC产品名单越来越长，载荷机制却有相当程度的集中到Topo I。对于ADC耐药后的TNBC患者未满足的临床需求，如同隔靴搔痒。

来源：医药魔方

本质上，相同载荷机制重叠，容易产生交叉耐药的风险。正如SWITCH试验结论所指出的，后续换用不同荷载机制的ADC有助于恢复患者对治疗的敏感性。

但，不同载荷切换，就一定能克服交叉耐药吗？

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不确定性中的突围

很不幸，这个回答是：不一定。

本次ESMO大会上公布了一项有关于Padcev序贯戈沙妥珠单抗治疗晚期尿路上皮癌患者的荟萃分析。

该项分析共涉及了216例患者，经历了从MMAE载荷向Topo I载荷ADC的切换。最终结果显示换用戈沙妥珠单抗后的疗效极其有限，ORR仅为16%，中位PFS仅为2.51个月。

也就是说，不同荷载，不同靶点之间仍然可能会存在耐药性。

尿路上皮癌上的序贯探索的碰壁，反衬出9MW2821在Topo I载荷ADC经治人群后的获得积极疗效结果的稀缺性。

9MW2821的Nectin-4靶点与MMAE载荷，前者负责识别肿瘤，后者作用于微管，通过干扰细胞分裂发挥杀伤作用，与Topo I抑制剂采用不同路径。

甚至在II期研究中，9MW2821治疗的患者肿瘤负荷较大，33%都存在肝转移，并且先前重度预治——83%患者都曾接受过至少2线治疗，包括紫杉烷化疗和免疫治疗。在这样的基础上，9MW2821仍然取得了30%的ORR，3.7个月的中位PFS的效用。

这项结果，进一步支持对于这些既往暴露在Topo I荷载ADC的患者，换用不同载荷MMAE的Nectin-4 ADC是一种合理的、有潜力的治疗策略。也推动9MW2821向III期试验的进一步验证。

这让9MW2821有了接棒现有产品治疗的定位。

据弗若斯特沙利文估算显示，2024年符合一线TNBC治疗条件的人群约3.91万，接受过Topo I载荷ADC治疗的TNBC人群约1.78万。后面这个数字将随着相关ADC的应用扩大而越来越多。

而除了商业层面的“特定竞争位面”优势，对于已经布局Topo I载荷产品的药企，迈威的这款资产还提供了补充产品组合的思路——竞争之外，多一层衔接，便多了一层BD合作吸引力。

当然，迈威也不只是局限在“经ADC治疗”这一个细分领域。

围绕TNBC 9MW2821已经启动联合PD-1/VEGF双抗JS207的一线TNBCⅡ期研究（CTR20252482）。后线单药切入，一线联合拓展，两条路径把产品的开发空间拉开了。

虽然是一个基于老一代载荷技术的ADC品种，但9MW2821的路并没有走窄。这背后也有迈威临床执行力：截至目前，9MW2821整个项目累计入组超过2200例患者，四项Ⅲ期关键注册研究同步推进，TNBC布局则从2024年的队列安排，一路走到今天的人体结果和注册研究。

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9MW2821的选择与改造

和HER2 、Trop2，以及最新的DLL3、B7H3相比，靶向Nectin-4 ADC不算是个竞争很激烈的ADC品种。

这背后有部分原因是其在皮肤、膀胱、唾液腺、食管、乳腺和胃等正常组织中都有表达，这让其安全性变得不好控制。

但各种实体瘤里均有高表达又赋予了其很高的抗肿瘤潜力。而另一边，安斯泰来的Padcev去年仍旧卖了33.4亿美金，可以说是当下“商业化最成功”的ADC之一。因此，这仍旧是一个相当值得投入的赛道。

而如何在安全性和抗肿瘤活性上去做平衡，成了所有的追随者需要去解决的问题。

这离不开临床前的一些设计。

2025年发表于《Journal of Biological Chemistry》的研究显示，同样瞄准Nectin-4，9MW2821抓住的区域，与Nectin-4自身、以及它和Nectin-1相互结合的区域存在重叠。也就是说，抗体识别的是一处参与细胞黏附的功能区域。

这个落点还带来了一条免疫作用线索。Nectin-4可以与NK细胞上的TIGIT结合，抑制这类免疫细胞的活性。分子模拟对接和体外实验发现，9MW2821抗体能够阻断这一相互作用，进而恢复NK细胞的肿瘤杀伤活性。负责识别肿瘤的抗体，同时又增加了解除局部免疫抑制的功能，具备了双向的抗肿瘤活性。

此外，9MW2821还通过定点偶联，让载药数量更均一，DAR值为4的比例超过90%，连接子优化则提高了循环中的连接稳定性，减少载荷提前脱落。DAR值为4不算最高，但9MW2821载荷的高度均一性带来的毒素稳定释放，对于这种考虑安全性的ADC品种更重要，有望让其彻底告别Padcev上市后获得的FDA警告黑框。

而也正是得益于这种良好的临床前的分子设计，9MW2821得以很好的发挥Nectin-4的靶向作用，并将抗肿瘤活性从膀胱癌延伸至Padcev曾经碰壁的TNBC。

事实上，Padcev并非一开始就锁定尿路上皮癌，在II期研究中也曾探索过乳腺癌的可能性。只不过TNBC给予了它当头一棒：在经治患者中，仅有19%的患者获得了缓解，中位PFS也仅3.5个月。这也凸显出此次9MW2821在重度经治患者中获得的疗效价值，来之不易。

临床前的工作，决定了很多东西。

而除了TNBC，目前9MW2821在在尿路上皮癌推进单药及联合治疗，在宫颈癌推进单药及初治联合研究，还把开发延伸至肌层浸润性膀胱癌围手术期。覆盖多个癌种，也在沿着后线、前线和手术前后的治疗阶段继续扩展。

来源：公司半年报

平心而论，在当下一众新兴ADC之下，基于MMAE的品种算不上非常前沿。但迈威在Nectin-4这个赛道里，该拿到的适应症都已经悉数斩获，并在一些细分方向做到了“青出于蓝”。

机制差异、经治人群数据、注册研究进度，叠加成了9MW2821的辨识度。

但最重要的，是围绕9MW2821这个项目所积累的临床前的分子设计、以及全球化的临床开发能力。如今，这套体系化的能力已经用到了公司的后续管线上。

目前，迈威基于Mtoxin平台开发的MF-6，是一种喜树碱类Topo I抑制剂新型载荷，已经搭配好了B7H3、CDH17等主流靶点——都是出过高首付款deal的方向。

ADC这个超级品类的竞争，除了前文提到的“小众机会”，剩下拼的就是新药开发的效率。

而效率再往上一层，就是极致的临床前以及临床理解能力。这是整个中国生物创新药这两年在快速提升追赶的东西。

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结语

ADC耐药的问题，在当下ADC如火如荼之下，显得有些过于“前瞻”。但诸如TNBC这样本身治疗手段有限的疾病，这个问题来得会比其他肿瘤要更快。

9MW2821的意义，在于它第一次将该问题带入了临床验证。II期研究将目光聚焦于Topo I ADC经治的TNBC患者，采用靶向Nectin-4、递送MMAE载荷的策略，成功初步破局。

对资本市场而言，9MW2821提供了核心资产的估值抓手。

但9MW2821不是迈威的全部。

从抗体，到ADC、TCE，再到小核酸，迈威很多当下主流技术都有布局，覆盖自免、肿瘤以及代谢等领域。并且，都不是“浅尝辄止”，都是把此前那套系统化的临床前以及临床能力很好的复用所诞生的各种高潜力候选管线。

这背后，也是中国创新药企业角色的变化。

从跟随既有研发路径，到沿着全球治疗进展主动寻找新的产品位置，中国药企正越来越深入地参与下一阶段竞争方向的塑造。

当这种主动布局的意识，与中国药企的创造力和开发效率结合，行业的竞争格局也将随之改变。

迈威围绕9MW2821展开的布局，正是这一变化的典型样本：提前看见患者的下一程，也为自己争取ADC下半场的身位。

参考文献：

1、https://www.cancer.gov/types/breast/breast-cancer-types/triple-negative

2、https://doi.org/10.1016/j.jbc.2025.110816.