北京
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动脉粥样硬化（AS）是导致心肌梗死和脑卒中等心脑血管疾病的罪魁祸首。
低密度脂蛋白（LDL）在动脉内膜过量沉积后，被血管壁内的巨噬细胞吞噬，进而转化为特征性的泡沫巨噬细胞（Foamy Macrophages）。这些脂质过载的细胞在斑块内部持续引发慢性炎症、加速坏死芯（Necrotic Core）的形成，直接决定了粥样硬化斑块的脆弱性与破裂风险。
尽管目前临床上广泛应用他汀类等降脂药物控制血脂，但许多患者在血脂指标达标后，依然面临着高企的残余心血管风险。这主要是因为，现有药物难以直接清除斑块内已经积累的致病性泡沫巨噬细胞。
今日，Vita发表了深圳湾实验室科研团队的论文，研究者们开发了靶向Trem2的CAR-T细胞，可在不影响全身血脂水平的前提下，特异性清除斑块中的泡沫巨噬细胞，显著消退已形成的动脉粥样硬化斑块。
研究团队整合了人类动脉和小鼠主动脉的多组单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，发现泡沫巨噬细胞是血管壁巨噬细胞的主要亚群。在筛选出的细胞表面高表达标记物中，髓系细胞触发受体2（Trem2）在人与小鼠的泡沫巨噬细胞中均稳居前三位，成为精准打击斑块内巨噬细胞的理想靶标。
研究者构建了包含CD28和CD3ζ信号域的CAR-T细胞，体外实验表明，CAR-T细胞对Trem2⁺THP1/RAW264.7细胞展现出强效且依赖Trem2的细胞毒性，并伴随IFN-γ与TNF-α的释放；而对Trem2⁻细胞无杀伤作用，证实了靶向杀伤的高特异性。
在人诱导多能干细胞衍生血管类器官中，CAR-T细胞精准消除了共培养的THP1细胞，且未降低血管面积或破坏血管接合点，验证了血管组织环境下的安全性。在皮下异种移植模型中，CAR-T细胞注射后实现了长达45天对靶细胞瘤体与生物发光信号的持续抑制，且小鼠体重保持稳定。
研究者进一步在三种常用的动脉粥样硬化模式小鼠中进行了实验。
在Apoe⁻/⁻小鼠模型中，高脂饮食12周诱导斑块形成，随后静脉注射5×10⁶个CAR-T细胞，4周后全主动脉染色显示斑块面积显著减少约30%（降主动脉尤为明显），主动脉根部斑块与坏死芯面积大幅缩小，CD68⁺及Trem2⁺巨噬细胞浸润显著降低。
类似的，高脂饮食16周诱导的Ldlr⁻/⁻与AAV8-PCSK9小鼠模型中，CAR-T治疗使小鼠主动脉斑块面积分别减少了50%和30%，同时缩小了坏死芯面积。
在三种模型中，小鼠血清中的LDL-C、总胆固醇和甘油三酯水平均无明显改变，证实斑块消退纯粹源于对局部致病细胞的特异性清除，而非通过全身降脂途径实现。
动力学分析显示，小鼠外周血中的CAR-T水平在第1天迅速达到峰值，在第3天大幅下降，在7-14天恢复至背景水平。第7天进行组织学检测，仅在主动脉根部斑块中发现少量CAR-T细胞，脑、肝、肾、肺、脾、肠等器官中未见留存。短期安全性评估显示，治疗未引起肝功能（ALT/AST）、肾功能改变，小鼠行为学、骨代谢指标及主要脏器切片均未见异常，且未引发细胞因子风暴。
在持续高脂饮食刺激下，单次注射8周后，4周时观察到的斑块减少效应不再显著。这表明在全身高血脂驱动力持续存在的情况下，新的单核细胞会重新迁移并分化为泡沫巨噬细胞。
本研究结果显示，CAR-T细胞疗法并非替代传统降脂药，而是强有力的补充与协同手段，尤其适用于降脂治疗后仍存在高风险斑块或高炎性状态的患者。即使在斑块已成熟的晚期阶段，CAR-T疗法也能取得显著的斑块消退成果，这无疑是个好消息。
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参考资料：
[1]Liu, Yuan, et al. "Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Atherosclerosis." Vita, 2026, https://doi.org/10.15302/vita.2026.10.0080.
本文作者丨代丝雨
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