19%对0%：首款乙肝功能性治愈药获批，但八成患者仍等不到停药

全球首款乙肝“功能性治愈”药物获批上市。2026年10月20日，美国FDA批准GSK的小核酸药物bepirovirsen联合核苷（酸）类似物，用于特定无肝硬化成人慢性乙肝患者。

在两项III期B-Well试验的汇总数据中，基线HBsAg≤3000 IU/mL的患者接受6个月治疗后，功能性治愈率为19%，安慰剂组为0%；在HBsAg≤1000 IU/mL亚组中，这一比例升至26%。

在GSK取得突破的同时，另一款来自中国浩博医药的在研ASO药物AHB-137，其IIa期数据显示，24周单药治疗在基线HBsAg 100—1000 IU/mL的患者中，第72周功能性治愈率达到30%。

在其他疾病领域，这样的数字或许只是一次“有意义的进展”；但在乙肝的世界里，它意味着一个被病毒囚禁在细胞核深处半生的人，第一次被告知，治疗可以有一个终点。不过，“功能性治愈”并不等于“完全治愈”。

病毒把复制和抗原生产拆成了两件事

乙肝的危害，不在于病毒有多凶猛。急性感染中，成年人大多能依靠自身免疫清除病毒；真正的问题出在那些未能清除病毒的人身上：病毒在肝细胞核内完成一次精巧转换，把自己的基因组变成宿主免疫系统几乎无法触及的“微型染色体”——共价闭合环状DNA（cccDNA）。

cccDNA的麻烦有两层。第一层是稳定性：它缠绕在宿主组蛋白上，安静潜伏于细胞核深处，不参与活跃复制，却持续作为模板，生产病毒信使RNA和全部病毒蛋白。第二层是整合DNA：部分乙肝病毒DNA会整合进宿主肝细胞基因组，这些整合片段本身不再复制完整病毒，却仍能表达病毒外壳蛋白（HBsAg）。

于是形成一种结构性困局：现有核苷（酸）类似物（恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦）能高效抑制病毒复制所需的逆转录酶，把血液中的HBV DNA压到检测不到的水平；但它们的作用点位于病毒复制周期下游，碰不到细胞核内的cccDNA，也管不住整合DNA持续分泌HBsAg。病毒复制被压制，抗原生产却没有停止。

持续存在的HBsAg在血液中游荡，作用远不止“标记病毒”。它像一个不断释放的耐受信号，让乙肝特异性T细胞逐渐进入“耗竭”状态：即使仍在，却无力发动有效攻击。病毒用一件“外套”，换来了在免疫系统眼皮底下的长期居留权。

治愈的定义也因此被劈成两半：功能性治愈，指停药后HBsAg持续消失、HBV DNA检测不到，但cccDNA大概率仍潜伏在部分肝细胞核内；完全治愈，则要求清除所有感染肝细胞中的cccDNA，在当前生物学认知下，这几乎被普遍视为不可企及的目标。

从干扰素到小核酸，三十年只挪动了一格

若按治疗所能达到的深度划分，乙肝药物史恰好可放进四个阶段：未治疗、病毒抑制、功能性治愈、完全治愈。过去三十年的全部努力，本质上是从第一阶段走向第二阶段，并逐渐从第二阶段向第三阶段艰难挪动。

最早被寄予厚望的武器是干扰素。20世纪90年代，重组干扰素α成为慢性乙肝标准治疗之一。它的逻辑不同于后来几乎所有抗病毒药物：不是直接杀死病毒，而是试图调用宿主免疫系统清除被感染细胞。在部分患者中，它确实带来HBeAg血清学转换，甚至在长期随访中观察到表面抗原清除。但普通干扰素或长效干扰素的HBsAg阴转率仅约2%—8%，副作用却清晰可感——流感样症状、骨髓抑制、情绪波动。

真正的转折发生在核苷（酸）类似物问世之后。恩替卡韦、替诺福韦以及后来的丙酚替诺福韦，把病毒复制抑制效率推到接近99%，血液中的HBV DNA可被稳定压到检测下限，肝脏炎症消退，肝硬化和肝癌风险显著下降。

从临床上看，这是一场实质性胜利，却把乙肝治疗带入漫长的“病毒抑制阶段”，而非治愈阶段。核苷类似物的HBsAg阴转率约为1%；即使长期治疗，每年实现表面抗原清除的患者也不到1%。患者被允许活着，被允许维持接近正常的肝脏，却不被允许停药。

这个阶段之所以持续二十余年，不是因为科学停滞，而是因为“压制”与“治愈”之间隔着一个cccDNA。只要那个微型染色体还在，只要整合DNA还在持续分泌HBsAg，免疫系统的迷雾就不会散去；停药就意味着病毒必然重新抬头。

直到过去十年，局面才开始松动。松动的起点不是某一种“神药”突然出现，而是人类终于开始从抗原生产一侧下手，不再只盯着病毒复制。反义寡核苷酸和siRNA直接结合病毒RNA，从源头减少包括HBsAg在内的病毒蛋白合成；衣壳组装调节剂干扰病毒衣壳正常形成，在复制环节制造“废品”；针对HBsAg的中和抗体则试图清除血液中已存在的抗原，让免疫系统重新看见被遮蔽的靶标。bepirovirsen的19%和AHB-137的30%，正是这条新路径首次在关键性试验中给出的答卷。

但必须看清，这些数字所标记的位置仍停留在“病毒抑制”与“功能性治愈”之间。19%意味着八成以上患者在接受6个月治疗后仍未达到停药后HBsAg持续消失的标准；30%在特定基线人群中的成绩令人振奋，但同样不是普适答案。

最先被惠及的，可能不是最需要的人

新疗法打开的，首先是一个规模巨大的未满足临床需求。全球约有2.5亿慢性乙肝感染者，中国约有7500万HBsAg阳性者。但真正进入治疗轨道的人远少于此：中国乙肝诊断率约为22%，治疗率约为15%；在符合抗病毒指征的感染者中，仅17.33%启动治疗。

对于已在核苷类似物轨道上稳定运行多年的患者，新疗法需求则呈现另一种形状。他们中许多人病毒DNA早已检测不到，肝脏处于稳定状态，却无法停药，也不被允许想象停药。bepirovirsen和AHB-137所指向的，正是这个群体最深层的诉求。

然而，这个诉求的满足从一开始就携带着结构性裂痕。bepirovirsen在日本上市后的定价及全球市场预估自费价格，指向数十万元级别的疗程成本。功能性治愈在科学上刚被证明“可以停下来”，现实中却首先为“停下来”标出一个绝大多数感染者无法触及的价格。

更深一层的宿命在于，即使价格问题被逐渐消化，“功能性治愈”本身也不是对所有感染者同等开放的终点。bepirovirsen的26%亚组数据来自基线HBsAg≤1000 IU/mL患者，AHB-137的30%同样来自HBsAg 100—1000 IU/mL人群。基线抗原水平越低，免疫耗竭越浅，达到功能性治愈的概率越高。

这意味着，新疗法最有可能首先惠及那些已被现有体系较好管理、病毒载量和抗原负荷处于较低水平的患者；而疾病负担最重的患者，即抗原负荷高、免疫耗竭深、从未获得规范治疗的人，可能仍被留在旧世界里更久。由此看，乙肝“治愈”药物更像是针对部分患者的“疗法升级”，距离真正意义上的普惠式应用仍有较大距离。

乙肝药物史是一部关于耐心的历史。人类用几十年才看清病毒面目，又用几十年学会压制它，现在刚刚开始学习如何拆解围困。功能性治愈的到来是真实的，但它不是一道门，而是一条缓慢拓宽的缝隙。