人类基因组里程碑为个性化基因组学打开大门

科学家成功重建了一个真实人类的完整基因组，包含来自父母双方的完整染色体组，这一突破有望推动相关研究、改进遗传病诊断，并使个性化基因组学在医疗护理中成为常规。

这项研究由端粒到端粒（T2T）联盟完成，该联盟由约翰斯·霍普金斯大学、美国国家人类基因组研究所（NHGRI）和美国国家标准与技术研究院（NIST）的研究人员领导，构建了迄今最完整、质量最高的人类基因组序列，填补了关键空白。新方法能够以远高于当前标准的准确度对任何个体的独特基因组进行全面分析，而当前标准会排除与历史参考基因组不同或缺失的序列。

“个体完整基因组测序很快就会变得司空见惯。这将带来什么？当你能够在一个人出生时就测出其完整基因组，把它附在医疗记录里，然后用它来指导这个人一生的精准医疗时，医学的未来会是什么样子？”资深作者、约翰斯·霍普金斯大学计算机科学、生物医学工程和遗传医学研究教授亚当·菲利皮说。“完整、个性化的基因组现在对任何人来说都成为可能。”

这项研究于今日发表，是《细胞》和《细胞基因组学》12篇基因组学进展论文合集的一部分，其中还包括对另外八种脊椎动物进行基因组测序和分析的论文，这些动物包括猕猴、狨猴和斑胸草雀。

从一个基因组到两个

这些发现建立在T2T联盟2022年首次完成完整人类基因组的突破性工作之上。那项工作填补了单个基因组最后8%的空白，但这些新研究走得更远，重建了完整的“二倍体”基因组，意味着每个基因组包含每条染色体的两个略有不同的拷贝，分别遗传自父母双方。

“第一个T2T项目就像拼装一个巨大的拼图。这一次，我们手里有两副相似拼图的碎片，一个来自妈妈，一个来自爸爸，全给倒进了同一个盒子里，”Phillippy说。“所以，这是一个更艰难的计算挑战，但我们已经解决了。”

该团队对HG002人类基因组进行了测序，这是一个来自活体捐赠者的样本，被DNA测序和诊断行业广泛用作参考材料。每条染色体从“端粒到端粒”完整覆盖，准确性近乎完美，多揭示了15%的基因组信息，包括此前无法获取的、与癌症和神经系统疾病相关的区域。该团队补充了超过9亿个此前基准中缺失的DNA字母，包括两条性染色体以及已知影响疾病风险的基因区域。

“我们对第一个参考材料基因组遗传构成的完整重建，是多年来技术和分析方法不断进步的结晶，”NIST科学家、共同资深作者Justin Zook说。“这一成就为技术开发者提供了所需的标准，用来测量并提高人类基因组最复杂区域的准确性。”

在霍普金斯大学，计算生物学家史蒂文·萨尔茨伯格及其团队（包括博士生 Hyun Joo “Hayden” Ji）带领团队识别了每条染色体拷贝上的所有基因。计算生物学家迈克尔·沙茨的实验室参与了菲利皮所说的“众包”验证工作，以广泛验证这项工作的准确性。

个人化的医学参考

这一成就以及使之成为可能的技术进步，为“个性化基因组学”铺平了道路——每个人的完整基因组序列都能成为自己独有的医疗参考。

菲利皮说：“这意味着一种范式转变：不再试图找出你的基因组与参考基因组之间的差异，而是真正重建你完整、独特的基因组。这样就能确保基因组中没有任何区域被遗漏，分析质量也不再取决于你的基因组与参考基因组有多相似。”

2003年完成的人类基因组计划总成本按今天的美元计算约为50亿美元。菲利皮说，现在大约5000美元就能获得更完整、更准确的结果，降低了约一百万倍。

快速且经济地检测患者整个基因组的能力，有望极大提升诊断罕见遗传病的能力，对儿童患者尤其如此。

菲利皮表示：“这类基因分析现在已经在做了，但准确性较低——一半以上的情况，医生可能无法确定遗传病因。我们希望这些完整基因组能填补罕见病诊断方面的空白，为家庭提供他们所需的答案。”

更广泛的模型与动物基因组

长远来看，团队预计新的基准将让医生更容易预测任何患者的疾病风险。菲利皮说，医生目前已经利用BRCA1和BRCA2基因的突变来预测乳腺癌风险，但完整基因组可以改善对其他癌症以及心脏病、免疫系统疾病和神经精神疾病等复杂疾病特征的风险预测。

他说：“我们期望发现与已知疾病相关的新基因组变异。再结合许多非人类物种的基因组，这将使我们能够训练基于AI的基因组模型，从而更准确地诊断罕见遗传病，并为个性化医疗提供支持。”

多篇配套论文以猕猴、狨猴、斑胸草雀、大鼠、田鼠、马、驴和长颈鹿为例，突显了这项技术重新构建任何脊椎动物物种完整或近乎完整基因组的能力。这些动物参考基因组正在推动进化、生物多样性和农业等方面的研究，例如灵长类动物如何进化、鸟类如何学会鸣唱以及牲畜如何消化植物。比较这些基因组之间的差异有助于研究人员理解这些基因组如何运作以及人类为何独一无二。