神经科学家发现了一种基因突变可预防阿尔茨海默病

哥伦比亚大学的研究人员发现了一种基因变异，可以将患阿尔茨海默病的几率降低多达 70%，并可能保护美国数千人免受这种疾病的侵害。

这种保护性变体的发现似乎可以让有毒形式的淀粉样蛋白离开大脑并穿过血脑屏障，这支持了新的证据，即大脑血管在阿尔茨海默病中发挥着重要作用，并可能预示着治疗的新方向发展。

“阿尔茨海默氏病可能始于大脑中的淀粉样蛋白沉积，但疾病的表现是沉积物出现后发生变化的结果，”识别该变体的研究的联合领导者、副教授卡根·基齐尔 (Caghan Kizil) 博士说。哥伦比亚大学瓦格洛斯内科医生和外科医生学院神经科学博士（神经病学和陶布研究所）。 

“我们的研究结果表明，其中一些变化发生在大脑的脉管系统中，我们也许能够开发出模仿该基因保护作用的新型疗法来预防或治疗这种疾病。”

有吸引力的药物靶点？

研究发现的保护性变异发生在产生纤连蛋白的基因中，纤连蛋白是血脑屏障的组成部分，是大脑血管周围的一层衬里，控制着物质进出大脑的运动。

纤连蛋白通常以极微量存在于血脑屏障中，但在阿尔茨海默氏病患者中，纤连蛋白的含量会大量增加。纤连蛋白基因中发现的变异似乎可以通过防止血脑屏障上过量纤连蛋白的积累来预防阿尔茨海默病。

“这是好事太多的典型案例，”克齐尔说。 “这让我们认为过量的纤连蛋白可能会阻止淀粉样沉积物从大脑中清除。”

研究人员在阿尔茨海默病斑马鱼模型中证实了这一假设，并正在进行小鼠的进一步研究。他们还发现，减少动物体内的纤连蛋白可以增加淀粉样蛋白的清除率，并改善阿尔茨海默病引起的其他损害。

“这些结果让我们想到，针对纤连蛋白并模仿保护性变体的疗法可以为人类提供强有力的防御，”该研究的共同领导者、神经病学系主任、格特鲁德·谢尔吉耶夫斯基教授理查德·梅耶克斯博士说。神经病学、精神病学和流行病学。

阿尔茨海默病的最新治疗方法直接针对淀粉样蛋白沉积物，并且可以非常有效地通过免疫系统去除沉积物。然而，仅仅以这种方式去除沉积物并不能改善症状或修复其他损伤。“我们可能需要更早地开始清除淀粉样蛋白，我们认为这可以通过血液来完成，”梅厄补充道。 “这就是为什么我们对纤连蛋白中这种变体的发现感到兴奋，它可能是药物开发的一个很好的目标。”

在对阿尔茨海默病有抵抗力的人中发现了保护基因

研究人员在从未出现症状但遗传了 APOE 基因 e4 形式的人中发现了这种保护性变异，这显着增加了患阿尔茨海默病的风险。

“这些坚韧的人可以告诉我们很多关于这种疾病的信息，以及哪些遗传和非遗传因素可能提供保护，”该研究的共同领导者、神经科学助理教授巴德里·N·瓦尔达拉詹 (Badri N. Vardarajan) 博士说。 Sergievsky 中心和 Taub 研究所），他是使用计算方法发现阿尔茨海默病基因的专家。

“我们假设这些适应力强的人可能具有保护他们免受 APOEe4 侵害的基因变异。”

为了找到保护性突变，哥伦比亚大学的研究人员对数百名 70 岁以上不同种族背景的 APOEe4 携带者的基因组进行了测序，包括患有和未患有阿尔茨海默病的人。许多参与者是曼哈顿北部的居民，他们参加了华盛顿高地/因伍德哥伦比亚老龄化项目，这是一项由哥伦比亚大学神经病学系进行了 30 多年的持续研究。 

该研究确定了纤连蛋白变体，哥伦比亚大学团队在预印本中公布了他们的结果，供其他研究人员查看。根据哥伦比亚大学研究小组的观察，来自斯坦福大学和华盛顿大学的另一个小组在一组独立的 APOEe4 携带者（大多数来自欧洲）中重复了这项研究。

“他们发现了相同的纤连蛋白变体，这证实了我们的发现，并使我们对结果更有信心，”Vardarajan 说。

两个小组合并了 11,000 名参与者的数据，这使他们能够计算出，这种突变使 APOE4 携带者患阿尔茨海默病的几率降低了 71%，并在最终患上这种疾病的人中提前了大约四年。研究人员估计，美国 1% 到 3% 的 APOEe4 携带者（大约 200,000 到 620,000 人）也可能携带保护性纤连蛋白突变。

广泛的治疗潜力

尽管在 APOEe4 携带者中发现了纤连蛋白变体，但它可以预防患有其他形式 APOE 的人患阿尔茨海默病。

Kizil 说：“认知健康的人和阿尔茨海默病患者之间的血脑屏障中的纤连蛋白水平存在显着差异，与他们的 APOEe4 状态无关。”

“任何减少过量纤连蛋白的药物都应该提供一些保护，而具有这种作用的药物可能是对抗这种使人衰弱的疾病的重要一步。”