《跟着审评报告学药物毒理》系列：ADC新药-Emrelis

前言

Emrelis是2025年5月美国FDA批准作为肿瘤过度表达c-Met的复发或难治性非鳞状非小细胞肺癌患者NSCLC的二线或后续治疗，成为第一个专门批准用于该患者群体的药物。

它也是一款经典的ADC药物，由人源化免疫球蛋白 G1 kappa（IgG1κ）单克隆抗体telisotuzumab与小分子微管破坏剂单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）通过蛋白酶可切割的缬氨酸-瓜氨酸（vc）连接体偶联而成。，以特异性和高亲和力结合靶向表达c-Met的肿瘤细胞。

c-Met是一种受体酪氨酸激酶，包括NSCLC在内的多种肿瘤中过度表达，并与不良预后相关。

安全药理学研究

未进行独立的安全性药理学研究。在关键的 GLP猴毒性研究中评估了心电图和临床观察结果。未观察到对安全性药理学相关终点或重要器官有显著影响。

载荷MMAE的安全药理学研究既往在brentuximab vedotin（Adcetris）和tisotumab vedotin（Tivdak）注册资料中进行了综述（最高剂量的 MMAE（100 µM）仅引起有限的hERG电流抑制（<50%）。因此，无法计算半抑制浓度，估计其>100 µM ，表明该机制在人体中引发QT间期延长的风险较低）。

ADME/PK

在食蟹猴静脉推注给药后，Emrelis的药代动力学（PK）特征表明靶向介导药物处置（TMD）会影响清除率。血清清除率（CL）在3-12 mg/kg剂量范围内从0.76 mL/（hr•kg）降至0.44 mL/（hr•kg），表观消除半衰期从1.9天延长至4.1天。

ADC与TAb的药代动力学（PK）特征表现为表观靶向介导的处置，其AUC随剂量增加呈非比例性增长，表观半衰期亦随剂量升高而延长。TAb的总体浓度略高于ADC（14-61%）。在13周的研究中，仅在选择性接受3 mg/kg剂量的动物中检测到未结合的 MMAE 浓度，因此无法提供足够的数据进行PK计算。根据毒代动力学，未观察到阳性抗药抗体（ADA）反应的迹象；因此，未对猴样本进行ADA分析。

分布：分布容积较低，未开展特定分布研究（如蛋白结合、组织分布）。

代谢和排泄：生物制品代谢的预期结果是降解为小肽和氨基酸。由于这些途径通常已得到充分理解，尚未进行代谢和排泄研究。在Adcetris和Tivdak上市申请中，对 MMAE 的代谢和排泄进行了综述。

体外药物相互作用：生物制品代谢的预期结果是降解为小肽和氨基酸，与内源性蛋白质的代谢过程相同，不太可能受到其他共给药药物的影响。如brentuximab vedotin（Adcetris®）和tisotumab vedotin（Tivdak®）的上市申请中所定义， MMAE 主要由CYP3A4代谢，是P-gp底物，且是CYP3A4的直接和时间依赖性抑制剂。

非临床毒理学试验

一般毒性试验

1. 食蟹猴4周静脉给药8周恢复期的重复给药毒性试验

静脉给药，0, 3, 6, 12 mg/kg，每三周一次，给药2次。

结论：在≥6 mg/kg剂量下，观察到循环中性粒细胞数量呈剂量依赖性下降（降幅达99%）。12 mg/kg剂量组出现循环网织红细胞下降（降幅达94%）及红细胞质量（红细胞计数、血红蛋白和血细胞比容降幅达40%）的不良反应。这些循环细胞群通常在给药后7至12天内达到最低值，并于第21天（即下次给药前）恢复。中性粒细胞计数、网织红细胞计数及红细胞质量的下降呈剂量依赖性且可逆，与组织学观察到的骨髓细胞减少（可逆、轻微、非不良反应）相关（≥6 mg/kg剂量组）。在≥3 mg/kg剂量组中，观察到子宫（子宫内膜腺体轻微至中度退化/坏死）和卵巢（颗粒细胞轻度至中度退化/坏死和/或三级卵泡数量减少）的剂量依赖性显微镜下异常改变，这些改变均可逆。

1. 食蟹猴13周静脉给药8周恢复期毒性和毒代动力学研究

静脉给药，0, 0.5, 1.5, 3 mg/kg ，每两周一次，给药7次

结论：本研究未发现药物相关不良反应。相关的非不良临床观察结果包括胃肠道表现（≥0.5 mg/kg剂量组出现软水样和/或黏液样粪便）以及注射部位肿胀轻微增加（≥0.5 mg/kg剂量组雄性动物和≥1.5 mg/kg剂量组雌性动物）。其他发现包括≥1.5 mg/kg剂量组出现轻度白蛋白、球蛋白及总蛋白降低，以及3 mg/kg剂量组出现极轻微的红细胞总量减少。这些临床观察结果与临床病理学发现均未发现组织学相关性。除血清蛋白变化外，所有发现均为可逆性。

1. SD大鼠静脉给药剂量范围探索性毒性研究(非GLP）

静脉给药，0, 6, 12, 20 mg/kg; 6, 12 mg/kg，每周一次，给药2次

结论：在所有剂量组中均观察到睾丸出现轻度至中度生殖细胞退化及生殖细胞数量轻度至显著减少（与重量下降相关），因此精原细胞缺失被判定为不良反应。所有剂量组均观察到骨髓细胞数量极低至严重减少，与循环中性粒细胞计数（降幅达93%）、红细胞总量（降幅达29%）及网织红细胞计数（降幅达99%）下降相关，根据严重程度判定，当剂量≥12 mg/kg（DAR=3.4）和≥6 mg/kg（DAR=5.1）时被视为不良反应。

遗传毒理学

遗传毒理学研究通常不适用于治疗性抗体。根据ICH S9：遗传毒性研究不被认为是支持旨在治疗晚期癌症患者的治疗性药物临床试验的必需品。基于单克隆抗体的生物物理性质和该药的作用模式，未按照ICH S6进行体外和体内遗传毒理学研究。 MMAE 的遗传毒理学特征已在brentuximab vedotin（Adcetris⑧and tisotumab vedotin（Tivdak®）的上市申请中进行了审查。

致癌性试验

未进行致癌性研究。根据ICH S9指南，对于旨在治疗晚期癌症患者的治疗药物，无需进行致癌性研究以支持其上市。

生殖发育毒性

未进行生殖发育毒性研究。根据ICH S9，用于治疗晚期癌症患者的药物上市不需要评估对生育力和早期胚胎发育影响。在brentuximab vedotin（Adcetris）和tisotumab vedotin（Tivdak）上市申请中，已对 MMAE（大鼠胚胎-胎儿发育毒性研究）的生殖和发育毒理学特征进行了审查。

其他毒性

• 抗原性：在重复给药毒性研究中未评估抗药抗体（ADA），因没有证据证明ADA存在。

• 免疫毒性：未开展专门研究。免疫毒理学相关终点（临床观察、临床病理学及组织病理学）作为重复给药毒理学研究的一部分进行评估。

• 机制研究：未开展专门的机制研究。

参考文献：

1. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2025/761384Orig1s000TOC.cfm
   

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