抗癌百科 | 刘华颖教授谈儿童复发难治急性B淋巴细胞白血病的治疗新选项

异基因造血干细胞移植是治疗严重血液病的核心手段。TCRαβ⁺细胞清除造血干细胞移植（TDH移植）通过体外选择性清除可导致移植物抗宿主病（GVHD）的αβT细胞，保留CD34阳性干细胞以及大量的NK细胞、γδT细胞等免疫细胞，从而促进造血尽早恢复、降低排异风险几率、提高长期生存质量。目前该技术在国际及国内均已取得良好疗效，但公众认知不足。为此，高博春富血液病研究院刘华颖主任就CAR-T联合TDH移植在儿童急淋中的应用进行专业解读和系统科普。

白血病是最常见的儿童恶性肿瘤之一，约占儿童癌症诊断的30%。其中近四分之三的患者为急性淋巴细胞白血病（ALL），B-ALL约占85%，其余为T-ALL和其他罕见亚型。

首先经MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学、分子遗传学）明确诊断急淋ALL，然后根据相关危险因素进行分组，每个协作组具体的分组标准大致相同，存在细微差异。

原则上应综合考虑诊断时的年龄、外周血白细胞计数、髓外白血病状态、免疫分型、细胞遗传学、治疗反应等。

国际常用分组标准（如COG、St.Jude协作组等）一般将患儿分为低危、标危、高危、超高危等不同层级，国内标准多按低危、中危、高危三个危险度分组。

预后良好因素：B-ALL、年龄1-9.9岁、初诊白细胞计数＜50×10⁹/L、超二倍体、ETV6-RUNX1 (TEL-AML1)等。

预后不良因素：年龄≥10岁、初诊白细胞计数≥50×10⁹/L、T-ALL、伴有某些基因异常（如BCR::ABL1、KMT2A重排、IKZF1缺失、低亚二倍体、TCF3-HLF融合基因等），以及诊断时合并中枢神经系统白血病（CNS-3）或睾丸白血病等。

目前越来越多的基因被逐渐纳入危险评估体系，但应综合判断其临床意义，结合伴随基因及治疗反应进行个体化评估。

经规范化诊疗后，国内儿童ALL的5年总生存率（OS）已接近90%。但仍有患儿表现为难治或复发，预后不良。

复发/难治性急淋的定义与治疗策略

复发：指达到完全缓解（CR）后，骨髓或外周血中再次出现＞5%的原始细胞，或其他任何髓外组织中。

难治：指经标准诱导治疗结束未能达到完全缓解（CR），或2次或多次复发、持续存在髓外白血病、微小残留病（MRD）持续阳性。

对于复发/难治B-ALL，尤其是早期复发、移植后复发或多次复发者，常规化疗效果欠佳，目前优先考虑免疫靶向治疗。

根据《2025 CSCO恶性血液病诊疗指南》，常用的免疫治疗包括：

1.CAR-T细胞治疗：靶点主要为CD19和CD22，可采用单靶点、双靶点或两种不同类型CAR—T序贯或同时输注等。

2.双特异性抗体：靶向CD3/CD19的贝林妥欧单抗。

3.抗体-药物偶联物（ADC）：靶向CD22的奥加伊妥珠单抗。

CAR-T治疗前需全面评估患者病情、基因背景及髓外病灶；治疗期间需全流程管理相关并发症如CRS、ICANS、感染等；治疗后仍需密切监测CAR-T扩增、B细胞功能恢复、MRD及肿瘤基因变化。

目前国内外多项研究共识认为，CAR-T治疗后桥接造血干细胞移植，可显著降低难治/复发急淋患儿的复发风险，提高长期无病生存率。

点击此处向刘华颖教授发起咨询

造血干细胞移植的适应症与体系选择

异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是治疗儿童难治复发ALL的有效手段。国际及国内均已发布相应的指南共识。目前国内移植共识（参考2022年版）涵盖的主要适应症包括：低危组、中危组移植适应证分别见表1、表2，而所有被纳入高危组的患儿均建议Allo-HSCT。

表1

表2

一

费城染色体阴性ALL（Ph- ALL）

➤ 1.完全缓解（CR）1期

①诱导化疗结束后未达到CR；诱导化疗后达到CR但微小残留病（MRD，流式细胞术检测即FCM）水平仍≥10-2；对于诱导化疗后MRD水平在10-2~10-3者需密切监测骨髓MRD水平。

②规范化疗≥3个月MRD（FCM）仍持续≥10-4患儿；对于规范化疗≥3个月后FCM检测阴性但融合基因阳性患儿，建议：密切监测融合基因定量水平变化，融合基因定量进行性上升者推荐行allo-HSCT。

③治疗过程中任何时间点的MRD（FCM或特异性融合基因的RQ-PCR）2次转阳（FCM MRD≥0.01%）者，根据MRD监测结果，推荐有移植经验中心进行allo-HSCT。

④伴有MLL基因重排阳性者，建议有移植经验的中心对MLL-AF6基因阳性者行allo-HSCT。

⑤伴有TCF3-HLF融合基因阳性者。

⑥亚二倍体（小于44条染色体）。

➤ 2.CR2期

①极早期复发（治疗开始18个月内）及早期复发（诊断18个月以上，但停一线治疗6个月内，或治疗开始36个月内）的ALL患儿，建议于CR2期行allo-HSCT；晚期（＞36月）骨髓复发患儿达到CR2后若MRD持续阳性者（MRD＞10-4）建议行allo-HSCT。

②治疗时间＜18月的髓外复发；治疗时间≥18月的髓外白血病复发，经过4-8周治疗仍未缓解者；骨髓复发伴髓外复发者。

➤ 3.所有CR3及以上期患者

二

费城染色体阳性ALL（Ph+ ALL）

①伴有费城染色体或BCR/ABL融合基因阳性的ALL患儿标准诱导化疗后未缓解。

②规律化疗联合口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如伊马替尼或达沙替尼）治疗3月BCR/ABL融合基因定量较初治定量降低不足三个对数级。

③ABL位点存在T315I突变者。

➤ 1.CR1期

①规范诱导方案后骨髓未达到CR；诱导化疗后达到CR但MRD（FCM）仍≥10-2。

②强化治疗结束时（约治疗开始后2.5-3个月）MRD＞10-3；或仍存在髓外白血病病灶（包括纵膈、淋巴结、中枢神经系统等部位）。

③治疗过程中任何时间点的MRD（FCM）≥2次转阳。

④治疗开始18月内的孤立髓外复发；治疗开始后≥18个月后的髓外复发，应密切监测治疗反应及骨髓中MRD水平，治疗反应不佳者或伴有骨髓MRD复发者需行allo-HSCT。

➤ 2.CR2期

任何时候的骨髓和/或髓外复发。具体选择供者时要根据患者病情、供者情况、各单位移植经验等综合考虑。

近几年，随着移植技术水平的不断提高，对于白血病治疗，临床上越来越多地将亲缘单倍体移植（半相合移植）作为首选方案。这不仅解决了供者来源问题（人人均有供者），更重要的是，现代移植理念不仅关注移植成功（即植活），更关注移植物抗白血病效应GVL（即防治复发）。

围绕半相合移植，国际上主要有三大主流技术平台，其核心区别在于预防GVHD的“祛T”时机和方式不同：

第一种是αβT细胞清除移植，即体外祛T。其代表是TDH移植，在干细胞回输前，于体外通过磁珠分选技术主动清除移植物中可引起GVHD的αβ T细胞，同时保留干细胞、NK细胞等免疫细胞。

第二种是基于抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的移植方案，常称为“北京方案”，属于体内祛T。该方法是在移植前的预处理阶段，通过静脉输注ATG，在患者体内清除T细胞，从而抑制GVHD的发生。

第三种是移植后环磷酰胺（PT-Cy）方案，也属于体内祛T。该方法是在造血干细胞回输后的第+3天和+4天，使用环磷酰胺（CTX），特异性清除那些可能攻击受者组织的活化T细胞。后面两种移植方案在移植后均需要使用免疫抑制药物预防GVHD，而TDH可以不用或者只是短期少量应用免疫抑制剂，该方案可使移植后其他免疫细胞如（NK细胞等）更好的发挥抗白血病作用。

点击此处向刘华颖教授发起咨询

我们中心采用的就是TDH移植方案，很多家长对这种移植方案感到陌生不清楚，这里简单说明其原理：

原理

供者分选采集的的造血干细胞，在成分上不仅包含CD34+造血干细胞，同时含有相当数量的T细胞、B细胞和NK细胞等免疫细胞。其中T细胞可分为αβT细胞与γδT细胞。通过磁珠分选技术可选择性的清除αβT细胞，而保留移植物中丰富的CD34+干细胞、γδT细胞、NK细胞、单核细胞等成分。这些细胞输注后，助于造血系统的快速重建，并在抗感染和抗肿瘤过程中发挥作用。

目前常规的半相合移植中，GVHD发生率相对较高。而严重的GVHD可能导致危及生命的并发症，影响整体预后；尤其长期存在的慢性GVHD会显著降低患者的生存质量。

我们中心是国内开展TDH移植例数最多、积累临床数据最丰富的单位之一。

TDH移植技术在我们中心已广泛应用各种病种，包括良性血液疾病（重型地中海贫血，再生障碍性贫血等）、恶性血液疾病（ALL、AML、JMML等）以及免疫缺陷性疾病等。尤其是在TDH治疗复发/难治-急性淋巴细胞白血病上，取得了很好的疗效。

自2022年开始在美国血液学年会（ASH）等国际国内大会上进行相应研究成果汇报，其中2025年ASH年会有两项白血病TDH移植研究入选会议摘要。

截止2025年7月，总共有55例r/r-ALL患儿接受了“CAR-T桥接TDH移植”，其中B-ALL51例，T-ALL4例。中位移植年龄8岁，中位随访时间29月。2年总生存率（OS）90.6%，无病生存率（LFS）为86.8%。复发率4.2%，非复发死亡率9.4%。

对所有接受TDH移植的r/r-ALL患儿进行统计分析，发现在不同缓解期进行移植结果是不同的（CR1、CR2、≥CR3）。2年OS的结果分别是，CR1 95.2%，CR2 93.9%，≥CR3 为67.5%。2年LFS的结果分别是CR1为95.2%，CR2为83.2%，≥CR3 为58.3%。II-IV级aGVHD和cGVHD的累计发生率分别为9.1%和12.7%。

所以，对于高危的、复发/难治的儿童ALL，建议在有移植适应征的情况下及早的进行异基因造血干细胞移植。TDH移植能够为其提高长期缓解并伴有较低的GVHD。

同时建议及早性肿瘤基因的相关检测，明确有无预后不良基因，以及是否有相应的靶向药物，即使是在移植后，也要定期监测MRD，可以同时联合口服靶向药、定期输注供者淋巴细胞（DLI）等多手段进行移植后的巩固治疗，以进一步降低复发风险。

点击此处向刘华颖教授发起咨询

案例分享

小瑜，女孩，2011年出生，2014年（三岁）确诊B-ALL，予规律化疗后结疗，未规律随访。2020年第1次复发（骨髓复发），外院给予自体鼠源CD19 CAR-T治疗（治疗期间合并败血症、CRS 3级、ICANS 2级），缓解后观察，未规律随访。

2021年（CAR-T治疗后14月）第2次复发（骨髓复发），我院就诊后完善骨髓检查流式报告显示MRD 79.5%，CD19+，CD22+；淋系肿瘤基因筛查：KRAS 35.94%，对曲美替尼、考比替尼敏感。先给予减瘤化疗，后序贯输注人源CD19-CAR-T，CD22-CAR-T（期间合并CRS 1级），流式MRD及KRAS均为阴性。后续桥接TDH移植（母亲供者）。

目前移植后三年多，两年前已回归正常学业。

儿童急淋虽不可预防，但已成为可治之症。面对疾病，应坚持规范诊疗、密切配合、社会支持三大支柱，不轻言放弃，为患儿争取最大治愈机会。

专家介绍

刘华颖

高博春富血液病研究院

擅长：儿童恶性血液病诊断及治疗 (包括急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病等），CAR-T免疫治疗，造血干细胞移植

血液病数字诊疗专委会第一届委员会委员

中国女医师协会第一届靶向专业委员会委员

广东省精准医学应用学会自身免疫病分会委员

广东省地中海贫血防治协会地贫治疗专业委员会委员

广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会第一届青年委员会委员

广东省妇幼保健协会脐带血应用专业委员会第二届委员会委员

2016-2018年美国希望之城(City of Hope)国际癌症研究与治疗中心访问学者

2017年“宋庆龄儿科医学奖”集体获得者之一

先后赴美国妙佑（Mayo）诊所 ，麻省总医院（ MGH）学习

内容来源 ｜ 心方向儿童