国研靶向药精准狙击NTRK融合阳性甲状腺癌、胶质瘤、唾液腺癌患者

在肿瘤治疗领域，长久以来我们习惯于“按部位命名”——肺癌、乳腺癌、结直肠癌……不同癌种采用不同的化疗、靶向或免疫方案。然而，随着基因测序技术的飞速发展，一种“不限癌种”的治疗理念正悄然兴起——只要肿瘤携带特定的“驱动基因”，无论它长在哪个器官，都可能被同一款药物精准打击。

正是在这一理念的驱动下， “泛癌种靶向治疗” 应运而生。所谓NTRK融合阳性肿瘤，是指肿瘤细胞中存在NTRK基因与其他基因的异常融合，导致产生异常的融合蛋白，从而促进肿瘤细胞的生长和扩散。

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中国工程院院士、中山大学肿瘤防治中心主任徐瑞华指出：“传统的NTRK融合阳性肿瘤治疗以化疗为主，然而患者生存获益有限。随着基因检测技术的进步和更多靶向药物的出现，我国逐步进入NTRK融合阳性肿瘤精准治疗时代。”正是在这一背景下，国产自主研发的TRK抑制剂TL118进入II期临床试验阶段，为国内NTRK融合阳性肿瘤患者带来了新的治疗选择。

NTRK基因融合：罕见的“万能驱动”

什么是NTRK基因融合

NTRK全称为神经营养因子受体酪氨酸激酶基因，包含 NTRK1、NTRK2、NTRK3 三个成员。它们正常情况下负责编码TRK家族蛋白（TRKA、TRKB、TRKC），这些蛋白在神经系统的发育和功能维持中发挥重要作用。

当NTRK基因与另一个不相关的基因发生“融合”（即染色体断裂后错误拼接），就会产生一个持续激活的融合蛋白，像一台被卡在“ON”状态的引擎，不断向细胞发送增殖信号，最终驱动正常细胞转化为恶性肿瘤细胞。

发生率：低频率、高覆盖

NTRK融合在所有实体瘤中的总体发生率约为0.2%~0.3%，看似极低，但由于肿瘤患者基数庞大，绝对人数并不少。更重要的是，它在某些罕见肿瘤中几乎“标配”：

这意味着，一位罹患婴儿纤维肉瘤的孩子，几乎可以肯定存在NTRK融合；而一位常见的肺腺癌患者，检测出NTRK融合的概率则不到1%——但一旦检出，往往预示着高效靶向治疗的极佳机会。

为何被称为“钻石突变”？

所谓“钻石突变”，包含三层含义：

罕见珍贵：如同钻石稀少，NTRK融合在常见癌种中检出率极低。

疗效璀璨：第一代TRK抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）在携带该融合的患者中，客观缓解率（ORR）可达75%~80%，无论癌种。

跨癌种通用：药物无需考虑肿瘤原发部位，只看基因型。

然而，“钻石”也有其脆弱之处——耐药。随着用药时间延长，部分患者会出现TRK激酶结构域的获得性耐药突变，导致疾病进展。这正是新一代TRK抑制剂（如TL118）肩负的使命。

TL118：国产新一代TRK抑制剂登场

TL118是一款由我国本土药企研发的、口服、高选择性、新一代TRK酪氨酸激酶抑制剂，是首个同时获得FDA和CDE批准进入治疗NTRK融合基因阳性肿瘤患者关键性临床的口服1类小分子新药。其设计初衷正是为了克服第一代TRK抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼）常见的耐药突变，如 TRKA G595R、TRKC G623R 等溶剂前沿突变，以及 TRKA F589L、TRKC G696A 等看门残基突变。

值得一提的是，TL118能够通过血脑屏障，对脑转移病灶具有治疗潜力，且根据官方公布的临床数据与已上市的两款药：拉罗替尼和恩曲替尼相比，其安全性和疗效均有明显优势，尤其是治疗引起的不良反应相对较低。已公布的成人 II 期关键性临床数据显示：截至 2024 年3月，所有接受至少2个周期治疗并完成基线后肿瘤评估的受试者客观缓解率高达90%！

入排详解

如果您或您的家人被确诊为NTRK基因融合阳性实体瘤，且既往未使用过TRK抑制剂，同时没有活动性的脑转移或脑膜转移，那么TL118的II期临床研究是一个非常值得考虑的选项。

主要入选标准包括：

• 年龄：18~75岁，性别不限（儿童也可参加单独的试验：未出生~未满18岁）
• 病理类型：经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤，
• 基因检测：经基因检测确认为NTRK融合基因阳性，且不伴有第二肿瘤驱动基因。
• 治疗阶段：经抗肿瘤治疗后进展
• 病灶情况：根据RECIST 1.1标准，至少有一处可测量病灶
• 身体状况：ECOG体能状态评分为0或1分。
• 生存期：预期生存期≥3个月

患者需要准备和提交的资料包括：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等。大家可以联系无癌家园医学部（400-626-9916）了解详情，或者进行申请。

值得注意的是，本次试验专门强调了“不伴有第二肿瘤驱动基因”这一要求。这意味着入组患者的肿瘤中，NTRK融合必须是唯一的致癌驱动因素。如果同时存在EGFR、ALK、ROS1等其他明确的驱动基因突变，则不能入组。这一设计的科学依据是：在存在多个驱动基因的情况下，仅抑制NTRK通路可能不足以全面控制肿瘤生长，会影响疗效评估的准确性。

各癌种与TL118的临床应用展望

01 肉瘤——临床价值突出的方向

软组织肉瘤和骨肉瘤是NTRK靶向治疗中获益最为突出的瘤种之一。拉罗替尼在软组织肉瘤中的长期疗效优势尤为显著，中位总生存期尚未达到，4年总生存率达60%。

曾有一篇临床案例报告了一例EML4-NTRK3重排未分化梭形细胞骨肉瘤患者，在接受拉罗替尼新辅助治疗后获得了显著的临床缓解。TL118此次II期研究的招募范围明确包括了肉瘤患者，有望在这一领域积累更多中国患者的数据。

02 甲状腺癌——检出率相对较高的常见癌种

在甲状腺癌（尤其是甲状腺乳头状癌）中，NTRK融合的检出率可达2%～12%，明显高于其他常见癌种。研究发现，NTRK基因融合阳性的甲状腺癌患者表现出独特的临床病理特征，因此晚期、转移性或碘难治性甲状腺癌患者应该接受NTRK基因融合状态的评估。

03 非小细胞肺癌——罕见但值得检测

肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤。虽然NTRK融合在非小细胞肺癌中的发生率仅0.2%～3%，但由于肺癌患者基数庞大，实际能够检出NTRK融合的患者数量并不少。目前，恩曲替尼在NTRK融合阳性非小细胞肺癌中的ORR为63.6%，显示出良好疗效。

TL118的入脑优势对肺癌患者尤为重要。肺癌是脑转移发生率最高的实体瘤之一，约30%～50%的晚期肺癌患者会发展为脑转移。TL118若能验证其入脑优势，将为NTRK融合阳性的肺癌患者提供更全面的保护。

04 罕见肿瘤——从“无药可治”到“精准靶向

对于婴儿纤维肉瘤、分泌性乳腺癌、乳腺样分泌性癌等罕见肿瘤，NTRK融合发生率高达90%以上。在这些患者中，TRK抑制剂的疗效堪称“起死回生”。一个典型的例子是2025年发表于《中国当代儿科杂志》的一例RBPMS-NTRK3融合基因阳性的腹膜后婴儿型纤维肉瘤患儿：仅3月龄时被诊断出巨大腹膜后肿块，传统化疗效果不佳，使用拉罗替尼治疗后，肿块明显缩小，避免了致残性手术。

这一案例深刻印证了精准检测对于罕见肿瘤患者的重大意义。TL118的儿童适应症试验也已启动，未来有望为更多NTRK融合阳性的儿童肿瘤患者提供治疗选择。

5 结直肠癌：消化道肿瘤的希望

在结直肠癌中，NTRK融合的发生率仅约0.2%～1%，且更常见于MSI-H的患者群体。尽管发生率极低，但一旦检出，靶向治疗的获益极为显著。北京大学肿瘤医院齐长松教授团队的研究显示，拉罗替尼治疗NTRK基因融合消化道肿瘤疗效显著，结直肠癌患者生存期可延长超过2年。拉罗替尼在结直肠癌中的客观缓解率为47%。

典型案例分析

在《Med Oncol》杂志上曾经报道过一例TL118治疗胰腺癌的经典案例。

该患者在16个月前被确诊为胰腺癌，接受了标准化疗联合TL118的治疗。令人惊讶的是，在联合治疗期间，患者的病情完全没有发生进展。当医生暂时停用TL118时，患者的肿瘤标志物明显升高；而一旦恢复TL118治疗，肿瘤标志物再次快速下降。值得注意的是，单用吉西他滨化疗并不能达到这样的控制效果。这一“开关效应”有力地证明了TL118在NTRK融合阳性胰腺癌中的靶向治疗价值。

截图源自Pub Med官网

值得一提的是，即使是胰腺癌这样预后极差的恶性肿瘤，一旦携带NTRK融合且接受了精准的TRK靶向治疗，也可能获得远超常规治疗的疾病控制效果。

为“小天使”点亮希望：TL118儿童临床试验温暖启航

除了成人患者，还有一群更幼小的生命同样渴望着TL118。NTRK基因融合在儿童肿瘤中并不罕见——婴儿纤维肉瘤的融合发生率超过90%，先天性中胚层肾瘤、部分儿童胶质瘤和甲状腺癌也高度依赖这一驱动基因。这些孩子往往刚出生不久，就要承受手术和化疗的巨大痛苦，而传统治疗对NTRK驱动的肿瘤效果有限，远期毒性更可能影响一生的发育。

好消息是，TL118针对儿童患者的I/II期临床试验也正式开启，覆盖从新生儿到未满18周岁的NTRK融合阳性实体瘤患儿。

展望未来

NTRK融合阳性肿瘤的治疗，是精准医学时代最激动人心的篇章之一。从拉罗替尼到恩曲替尼，从瑞普替尼到佐来曲替尼，再到正在II期临床试验中的TL118，TRK抑制剂的“武器库”正在不断丰富。

TL118作为国产自主研发的新一代TRK抑制剂，其II期临床试验的开展标志着中国在泛癌种靶向药物研发领域迈出了重要一步。对于广大NTRK融合阳性肿瘤患者而言，这不仅是一个潜在的免费治疗机会，更是一次参与推动中国医药创新进程的机会。

正如徐瑞华院士所言：“肿瘤精准治疗领域仍需不懈探索，如新药开发、更精准的基因检测、更多的临床应用和临床试验支持，这样才能有效地推动我国肿瘤精准治疗的进步。”

本文为无癌家园原创