北京
2026年5月1日，国际顶级期刊《Cancer Discovery》公布了中国原研的新型口服KRAS G12D抑制剂RNK08954，在晚期非小细胞肺癌和胰腺癌患者中展现出了强劲且持久的抗肿瘤活性。
认识KRAS
KRAS基因是RAS家族的一员，编码一种位于细胞膜内侧的小GTP酶蛋白。KRAS突变长期以来一直被认为难以靶向。研究人员对KRAS了解颇多，但它从未被视为一个可成药的蛋白。大多数用作药物靶点的蛋白都有深部的结合口袋，药物可以与之结合。然而，KRAS的结构独特，非常圆润，像一个高尔夫球，表面有浅脊，但没有供药物附着的深口袋。
研究人员对其结构进行了更仔细的观察，发现KRAS在“开启”和“关闭”状态之间切换。当它处于开启状态时，会促进癌症；当它关闭时，癌症生长停止。在大多数携带KRAS突变的患者中，该蛋白保持“开启”状态。化学家发现，在关闭与开启状态的转换过程中，会出现一个临时性的开口，为科学家设计靶向药物提供了途径。
这一发现催生了首批KRAS抑制剂，尤其是在非小细胞肺癌领域。目前的KRAS G12C抑制剂显示出约30%至40%的缓解率，中位无进展生存期约为6个月。对患者而言，这意味着部分人可能出现肿瘤缩小和症状缓解，尽管获益可能是暂时的。
最新数据：RNK08954在肺癌与胰腺癌中展现强劲活力
根据《Cancer Discovery》发表的这项Ia期剂量递增研究（截至2025年10月20日），RNK08954在晚期实体瘤患者中显示出令人鼓舞的初步疗效与可控的安全性。
在非小细胞肺癌（NSCLC）队列中，数据尤为突出：
在12例可评估的KRAS G12D突变NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）达到58.3%（7例部分缓解），疾病控制率（DCR）高达100%（其余5例疾病稳定）。
在胰腺导管腺癌（PDAC）队列中，曙光初现：
在13例可评估的胰腺癌患者中，初步疾病控制率达到84.6%（2例部分缓解，9例疾病稳定）。
值得关注的是，2例部分缓解均出现在1200 mg剂量组。在较高剂量组（1000-1200 mg）的6例患者中，客观缓解率为33.3%，疾病控制率100%，且其中4例患者仍在持续治疗中，该亚组中位治疗时间已延长至6.43个月。
该研究证实，高选择性口服KRAS G12D抑制剂RNK08954在KRAS G12D突变的晚期肺癌和胰腺癌中具有明确的抗肿瘤活性，且耐受性良好。
结语
KRAS靶向治疗的故事，是一部从绝望到希望，从单一突破到全面开花的医学进步史。从G12C抑制剂的成功上市，到G12D抑制剂的临床突破，再到新一代药物和联合策略的不断涌现，我们正见证着一个曾经最棘手的靶点被逐步攻克。
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