精神科药物研发：新机制不断涌现

对精神科医生来说，这是一个令人振奋的时代。一大批具有全新作用机制的药物正在稳步推进，研发管线热闹非凡。当然，新药研发从来都不容易——从基础研究到临床试验，再到FDA审批，每一步都充满挑战。下面我们就来看看几个最有希望的新方向。

痴呆患者的激越：终于有了第二个选择

痴呆患者最常见的两个行为问题是激越和精神症状。在过去，我们只能用各种超说明书药物来尝试缓解，效果和安全性都不理想。直到2023年，布瑞哌唑才成为首个获批治疗阿尔茨海默病相关激越的药物。

最近，第二个选择来了——AXS-05（主要成分是右美沙芬）。

右美沙芬这个药本身不新（常用于止咳），但它有多种作用机制：拮抗NMDA谷氨酸受体、激动σ-1受体、抑制5-羟色胺回收。在一项关键研究中，用药5周后激越评分比安慰剂多降低了近4分，效果明确。2026年4月30日，FDA正式批准AXS-05用于阿尔茨海默病相关的激越。对临床医生和照护者来说，多一个选择就是多一份希望。

ADHD：一种“三重回收阻断剂”即将登场

目前治疗ADHD的药物主要有三类：兴奋剂（哌甲酯、苯丙胺）、α2受体激动剂（可乐定、胍法辛）以及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（阿托莫西汀、维洛沙嗪）。

一个新的候选药物centanafadine即将加入战局，它的PDUFA日期是2026年7月24日。

这个药的特点是同时阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的再摄取，所以被称为“三重单胺再摄取抑制剂”。它在儿童、青少年和成人中分别做了3期试验，全部显示能显著改善ADHD症状。不同作用机制的新药越多，我们就能更好地为每个孩子量身定制治疗方案。

抑郁症：κ-阿片受体拮抗剂前景不明

科学家们一直在尝试通过拮抗κ-阿片受体来治疗抑郁症，尤其是改善快感缺失。两个代表性药物是navacaprant和aticaprant。

可惜的是，navacaprant的第一个3期研究失败了，还有两个3期研究在进行中；aticaprant的3期研究也未能证明足够疗效，强生公司已经放弃了该药用于抑郁症的开发。看来单纯阻断κ-阿片受体可能还不够，或许需要更复杂的调节策略。

抑郁症：让AMPA受体更敏感的新药

Osavampator是一种新型的AMPA谷氨酸受体正向调节剂。简单说，它能让大脑中的AMPA受体对谷氨酸更敏感，从而激活一系列信号通路，最终促进脑源性神经营养因子和mTOR的产生，帮助大脑修复突触、改善抑郁。

在2期研究中，1mg剂量的osavampator比3mg效果更好，而且耐受性良好，没有明显的不良事件。3期研究正在进行中。如果成功，它可能成为一种不引起镇静、解离或依赖风险的快速起效抗抑郁药。

难治性抑郁症：致幻剂越来越近

裸盖菇素（psilocybin）的研究热度惊人，ClinicalTrials.gov上注册的临床试验就有278项。

最接近上市的是合成裸盖菇素COMP360，用于难治性抑郁症，已获得突破性疗法认定。最近第二项3期试验取得阳性结果，症状严重程度显著降低，效果明确。不出意外的话，新药申请很快就会提交。最大的争议在于：是单独给药，还是必须配合心理治疗？FDA最终会怎么判，我们拭目以待。

睡眠与抑郁：食欲素系统的两面

食欲素系统控制觉醒和警觉。阻断食欲素受体的药物（如suvorexant）可以治疗失眠；而激动食欲素受体的药物则用于治疗发作性睡病（白天过度嗜睡）。有意思的是，食欲素受体拮抗剂如seltorexant在研究中显示出了一定的抗抑郁效果，尤其是在合并失眠的难治性抑郁症中——尽管它没有达到主要研究终点。

两种新的食欲素2受体激动剂（oveporexton和alixorexton）已获得FDA突破性疗法认定，用于治疗1型发作性睡病，能够显著改善白天清醒度和减少猝倒。未来可能还会有更多适应症。

精神分裂症：毒蕈碱受体激动剂成热点

自从KarXT（Cobenfy）在2024年9月获批后，针对毒蕈碱型M1和M4受体的激动剂就成了研发热点。

KarXT还在探索其他适应症：阿尔茨海默病的精神症状和激越、双相躁狂、儿童自闭症的易激惹等，都处于3期阶段。其他候选药物如NBI-1117570、ML-007C-MA、emraclidine等也分布在2期和3期。

目前尚不清楚的是：到底需要同时激动M1和M4，还是只激动M4就足够？这关系到疗效和副作用的平衡。

表1. 在研的毒蕈碱型胆碱能药物

M1/M4

化合物名称

作用机制

适应症

阶段

M1/M4

KarXT

毒蕈碱受体激动剂 + 外周限制性毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂

阿尔茨海默病（精神病性症状、认知、激越）

双相 I 型躁狂及辅助治疗

儿童自闭症相关易激惹

3期（进行中）

M1/M4

NBI-1117570

毒蕈碱受体激动剂

精神分裂症

2期

M1/M4

ML-007C-MA

毒蕈碱受体激动剂 + 外周限制性毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂

精神分裂症和阿尔茨海默病

2期

M4

Emraclidine

正向别构调节剂

精神分裂症（辅助治疗）

2期

M4

NBI-1117568

正构激动剂

精神分裂症

3期

M4

NMRA-266

正构激动剂

精神分裂症

1期（暂停）

其他在研药物一览

除了上面提到的重点，还有多个药物处于2期或3期（见表2）。例如：氨磺必利用于双相抑郁；米诺环素作为抗炎增效剂辅助治疗精神分裂症和抑郁症；普拉克索辅助治疗单相和双相抑郁；乌洛他隆（TAAR1激动剂）用于精神分裂症和广泛性焦虑等。

表2. 处于2期或3期临床试验的其他药物

药物

作用机制

氨磺必利 / 乙磺必利

多巴胺 D2/D3 受体拮抗剂

5-HT₇ 受体拮抗剂

双相抑郁

阿莫西汀

SNRI（5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂）

重度抑郁症

阿莫达非尼

促觉醒剂

双相抑郁的辅助治疗

布瑞哌拉沙嗪

5-HT₁A/₂A 受体部分激动剂

D2/D4 受体部分激动剂

5-HT₂B/₇ 受体拮抗剂

精神分裂症

米诺环素

四环素类抗生素

抗炎增效作用

精神分裂症的辅助治疗

单相及双相抑郁的辅助治疗

普拉克索

多巴胺 D3/D2 受体激动剂

单相及双相抑郁的辅助治疗

索利氨酯

多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂

重度抑郁症

乌洛他隆

TAAR1 激动剂

5-HT₁A 受体激动剂

精神分裂症；广泛性焦虑障碍；重度抑郁症的辅助治疗

表3. 药物状态更新（截至2026年4月4日）

药物

状态

Centanafadine

PDUFA 日期：2026年7月24日

ADHD（儿童及成人）

Emacolidine

两项精神分裂症单药治疗的2期研究均失败

正在研究其他可能的适应症

Esmethadone

已完成3期试验，结果混合/阴性

后续开发不确定

Evenamide

3期试验进行中

难治性精神分裂症的辅助治疗

Iclepertin

3项3期试验失败后，于2025年1月终止开发

精神分裂症认知障碍

KarXT（Cobenfy）

2024年9月26日获FDA批准

临床实践中已积极使用

MDMA辅助治疗PTSD

2024年8月9日被FDA拒绝批准

处于“重新提交前阶段”

Navacaprant

一项3期试验失败；另两项3期试验进行中

阿片受体拮抗剂

Psilocybin（裸盖菇素）

3期试验进行中

仍为I类管制物质

Roluperidone

2026年启动新的3期试验

精神分裂症的阴性症状

结语

精神科药物研发的战鼓持续擂响。新型作用机制不断涌现，现有药物也在开发新剂型（如长效注射奥氮平）。虽然从实验室到药房的路充满失败和不确定性，但每一次突破都可能为患者带来全新的治疗希望。

作为临床医生，我们既要保持热情，也要理性看待——毕竟，两年前回顾的10种新药中，最终只有KarXT成功上市。这一次，又有哪些能真正走进我们的诊室？时间会给出答案。

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