ADC临床起始剂量、剂量递增策略、最大耐受剂量、II期推荐剂量与上市获批剂量的变化规律

过去十年间，抗体药物偶联物（ADC）已发展成为极具潜力的抗肿瘤治疗药物，目前已有12款ADC获得美国FDA批准上市，相关信息如下图所示。

为推动新一代ADC高效研发，尤其是含同类载荷药物ADC的开发，总结现有获批ADC的研发规律具有重要意义。本文以载荷药物为分类依据，全面剖析ADC剂量递增策略、II期推荐剂量、最大耐受剂量相较于起始剂量及获批临床剂量的变化规律。

已获批ADC的起始剂量与剂量递增策略

在非临床研发阶段，通常会根据抗体交叉反应特性，以非人灵长类动物和大鼠作为法规要求的毒理学研究种属，开展ADC药代动力学、安全性及耐受性评价。通常基于非临床研究观察到的安全性、耐受性数据，结合所有非临床药理及药代动力学预测结果，确定首次人体试验最大可耐受起始剂量。行业指南推荐，ADC首次人体试验最大允许起始剂量为食蟹猴最高非严重毒性剂量（HNSTD）或未观察到不良反应剂量（NOAEL）换算人体等效剂量（HED）的1/6。但实际临床应用中，ADC起始剂量采用更为保守的设计，通常取食蟹猴HNSTD或NOAEL换算人体等效剂量的1/10~1/12。当然，主要还是以HNSTD换算为主。下表汇总了各ADC最高非严重毒性剂量/未观察到不良反应剂量、对应人体等效剂量及首次人体试验起始剂量。

部分ADC未遵循上述常规剂量设计原则：enfortumab vedotin、tisotumab vedotin、sacituzumab govitecan的首次人体试验起始剂量设定为最高非严重毒性剂量换算人体等效剂量的1/2~1/3。其中tisotumab vedotin与sacituzumab govitecan之所以采用高于常规标准的起始剂量，是基于非临床毒理学及暴露安全窗分析证实其具备充足安全边际。

整体来看，除sacituzumab govitecan起始剂量为8mg/kg外，其余获批ADC的首次人体试验起始剂量介于0.0067~0.8mg/kg之间，均基于非人灵长类动物非临床安全性评估确定，且全部采用静脉给药途径。

最大耐受剂量与剂量限制性毒性

喜树碱类ADC（含最新获批的datopotamab deruxtecan、sacituzumab govitecan、trastuzumab deruxtecan）最大耐受剂量（MTD）范围为6.4~12mg/kg。Trastuzumab deruxtecan在HER2阳性不可切除晚期或转移性乳腺癌、胃癌患者中未达到MTD；但在HER2表达非乳腺/非胃癌及HER2突变实体瘤患者队列中，MTD为6.4mg/kg。尽管晚期乳腺癌、胃癌/胃食管交界癌患者未明确MTD，但8mg/kg剂量下患者出现明显剂量下调及停药现象，提示该剂量及以上耐受性有限。Datopotamab deruxtecan每3周10mg/kg剂量组中，1例患者出现3级口腔炎、1例出现3级黏膜炎症，因此确定MTD为每3周8mg/kg。Sacituzumab govitecan 18mg/kg剂量组患者出现4级中性粒细胞减少、2级腹泻，最终MTD定为12mg/kg。

4款含单甲基奥瑞他汀E（MMAE）的获批ADC中，enfortumab vedotin与polatuzumab vedotin未达到MTD；brentuximab vedotin与tisotumab vedotin明确MTD，范围为1.2~2mg/kg。Enfortumab vedotin超过1.25mg/kg剂量后未继续递增，原因是皮疹、腹泻等治疗相关不良反应及剂量下调发生率升高。Polatuzumab vedotin在慢性淋巴细胞白血病患者中1mg/kg达到MTD，1.8mg/kg剂量组5例患者中有2例出现4级中性粒细胞减少、4级真菌感染等剂量限制性毒性；但在非霍奇金淋巴瘤患者中，同等剂量未达到MTD。Brentuximab vedotin两种给药方案对应不同MTD：每3周给药方案MTD为1.8mg/kg；28天周期内第1、8、15天每周给药方案MTD降至1.2mg/kg。高于MTD的组别中，观察到3级高血糖、3级非相关性急性肾功能衰竭、3级非相关性前列腺炎、腹泻及发热性中性粒细胞减少等剂量限制性毒性。Tisotumab vedotin 2.2mg/kg剂量组出现3级2型糖尿病、黏膜炎及中性粒细胞减少性发热，因此确定MTD为2.0mg/kg。

卡奇霉素类ADC中，inotuzumab ozogamicin MTD为1.8mg/m2，gemtuzumab ozogamicin MTD为9mg/m2。Inotuzumab ozogamicin 2.4mg/m2剂量组出现4级血小板减少、4级中性粒细胞减少，据此确定1.8mg/m2为MTD。Gemtuzumab ozogamicin在复发CD33阳性急性髓系白血病患者I期研究中，9mg/m2剂量下观察到输注反应、骨髓抑制、胆红素升高，定为MTD；而接受造血干细胞移植后患者使用该药时，4mg/m2剂量即出现4级肝静脉闭塞病、3级胆红素升高等剂量限制性毒性，该人群MTD定为4mg/m2。

美坦辛类ADC中，mirvetuximab soravtansine最高研究剂量为按总体重7mg/kg、按校正理想体重6mg/kg；7mg/kg总体重剂量组出现3级点状角膜炎剂量限制性毒性，而6mg/kg校正理想体重剂量组未观察到剂量限制性毒性及严重治疗相关不良反应，按校正理想体重每3周给药方案未达到MTD。另一款美坦辛类ADC trastuzumab emtansine 4.8mg/kg剂量组出现4级血小板减少剂量限制性毒性；每3周3.6mg/kg剂量下≥2级不良反应发生率低且可控，因此确定3.6mg/kg为MTD。

含吡咯并苯二氮䓬（PBD）载荷药物的loncastuximab tesirine未达到MTD；研发人员基于≥200μg/kg剂量下观察到的血细胞减少、外周水肿及肝功能异常，最终确定II期推荐剂量。

ADC II期推荐剂量与获批临床剂量

明确MTD或确认无法达到MTD后，各ADC均确定了II期推荐剂量。Datopotamab deruxtecan II期推荐剂量设定为6mg/kg，较MTD 8mg/kg低一个剂量梯度。Sacituzumab govitecan、trastuzumab deruxtecan在II期临床中评估了多个剂量梯度。Brentuximab vedotin、tisotumab vedotin的II期推荐剂量与MTD一致。Enfortumab vedotin II期推荐剂量基于剂量递增研究的最优安全性与疗效数据确定。Polatuzumab vedotin II期推荐剂量综合安全性特征制定，剂量递增研究中最高2.4mg/kg剂量也纳入考量范围。

两款卡奇霉素类ADC初始均以MTD作为II期推荐剂量；但gemtuzumab ozogamicin因安全性问题曾撤市，后续通过剂量拆分给药方案优化获益-风险比。Inotuzumab ozogamicin也采用类似策略，将1.8mg/m2 MTD拆分至每3周给药周期的多天分次给药。美坦辛类ADC中，trastuzumab emtansine II期推荐剂量与MTD一致；Mirvetuximab soravtansine II期推荐剂量为校正理想体重给药方案下的最高研究剂量。吡咯并苯二氮䓬类loncastuximab tesirine因未达到MTD，基于毒性反应确定II期推荐剂量约为0.15mg/kg。

12款ADC中有8款获批临床剂量与II期推荐剂量一致；其余4款（polatuzumab vedotin、gemtuzumab ozogamicin、 sacituzumab govitecan、trastuzumab deruxtecan）获批剂量与II期推荐剂量存在差异，提示其在临床研发后期开展了额外剂量优化。此类ADC在剂量递增与剂量扩展研究后，额外评估了2~3个剂量梯度，进一步优化获益-风险特征。

各ADC获批临床剂量相较于首次人体试验起始剂量增幅差异显著：喜树碱类ADC获批剂量为起始剂量的1.25~6倍，仅datopotamab deruxtecan高达22倍；单甲基奥瑞他汀E类ADC获批剂量为起始剂量的6~18倍，enfortumab vedotin仅为2.5倍；两款卡奇霉素类ADC增幅跨度极大，gemtuzumab ozogamicin达36倍，inotuzumab ozogamicin约5倍，且后者起始剂量较前者高出约2倍，提示同类载荷药物ADC可相互外推剂量研发经验，提升剂量优化效率。美坦辛类ADC无明显规律，获批剂量为起始剂量的12~40倍；吡咯并苯二氮䓬类ADC获批剂量约为起始剂量的10倍。

最后

除sacituzumab govitecan起始剂量为8mg/kg外，其余已获批ADC的首次人体试验起始剂量范围为0.0067~0.8mg/kg，所有ADC均采用静脉给药方式。ADC剂量递增通常设置4~8个梯度水平，前三个剂量梯度增幅为20%~233%；多数ADC在第4~7个剂量梯度达到MTD。12款ADC中有5款的II期推荐剂量与III期临床剂量和MTD一致。已获批ADC临床剂量较首次人体试验起始剂量高出1.25~40倍。整体而言，ADC在研究剂量范围内呈现剂量线性药代动力学特征。

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