Nature重磅！华大等绘制人类胚胎器官发生全景图，破解生命最初的发育密码

生命从一个受精卵开始，如何在短短数周内分化出复杂精密的器官系统？这是发育生物学中最引人入胜的谜题之一。原肠胚形成后至第8周，胚胎进入器官发生的“黄金窗口期”——心脏开始跳动，神经管闭合，肝脏、肺和肾脏等脏器雏形相继建立。这一过程一旦出现偏差，就可能导致先天性心脏病、神经管畸形等出生缺陷。然而，受限于技术手段，科学家一直难以在保留空间位置信息的前提下，全景式地观察这一阶段全胚胎的基因表达动态。如今，中国科学家在这一领域迈出了关键一步。

北京时间5月28日，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表了一项研究成果——复旦大学附属妇产科医院、华大生命科学研究院基因组多维解析技术全国重点实验室、浙江大学医学院等团队联合攻关，依托华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq和单细胞建库平台DNBelab C4，成功绘制全球首个人类胚胎原肠胚形成后（受精后4-8周）全器官高精度时空转录组图谱。

Nature 官网截图

研究首次在全胚胎尺度揭示了50个器官、198个精细亚结构的发育密码，重新定义了人类早期神经发生的时间线，发现了调控心脏起搏与大脑发育的全新分子开关。这是人类迄今最完整、最精准的早期胚胎发育参照蓝图，不仅为破解先天性疾病、发育性疾病提供了前所未有的分子靶点，也为未来器官再生、干细胞治疗等前沿医学研究拓宽了新路径。

受精后4-8周的胚胎体型只有米粒到蚕豆大小，但细胞数量却从数百万增长至上亿级。细胞一边快速增殖，一边精准定位、分化分工、定向迁移，要理解这一过程，精准测定每个细胞的空间定位与基因表达水平尤为关键。

得益于华大时空组学技术Stereo-seq纳米级分辨率和厘米级全景视场的优势，研究团队首次构建了全尺度整合的人类胚胎发育与器官发生图谱，刻画了心脏、大脑、肾脏等关键器官的早期发育调控程序。这份跨发育阶段的动态图谱，让科学家以超高清视角“看清”胚胎里的每个细胞在哪、做什么、受谁指挥。

全新发现人类心脏跳动的关键基因

心脏是胚胎发育过程中最早形成并开始工作的器官，小小的心跳，是生命最初的律动。而位于右心房上部的窦房结，便是掌控心脏规律搏动的“总指挥”。

基于本次构建的超高精度全景图谱，研究团队在人类胚胎心脏中精确定位了窦房结的分子微环境。除了验证已知的起搏细胞关键基因SHOX2 外，研究首次鉴定出调控人类心脏自主节律的全新关键基因——KIAA1324L和RORA。

研究团队通过斑马鱼实验，证实了抑制这些基因的表达会显著减少起搏细胞数量并降低心率。这一发现解析了人类心脏起搏系统建立的核心机制，为先天性心律失常的病理研究提供了全新潜在靶点。

发掘KIAA1324L 和RORA 作为调控人类心脏自主节律的全新关键基因

揭示人类大脑发育的关键“开关”

人类之所以拥有更高智商、更发达的大脑皮层，离不开大脑内部精密而复杂的神经网络。其中，抑制性神经元是大脑神经调控的关键细胞，其功能异常与癫痫、自闭症等多种神经系统疾病密切相关。

研究发现，抑制性神经元标记物在胚胎极早期（受精后4周）即已出现，明显早于学界以往认知。这一新发现，为科学界重新认识早期神经发育提供了重要依据。

在此基础上，研究锁定了调控人类大脑皮层发育的关键基因HMGA2，揭示了该基因对于维持放射状胶质细胞的干性具有核心开关作用，其可通过复杂的调控网络抑制神经元过早成熟，以保证有足够的神经细胞用于大脑皮层构建。

此外，研究发现HMGA2 基因的空间表达模式呈现出独特的人鼠差异，可能为部分解释人类为何拥有远超小鼠的发达大脑皮层提供了分子机制。HMGA2 的下游靶基因网络还与智力发育迟滞等疾病显著相关，为相关疾病的发病机制提供了新的分子线索。

HMGA2 是调控人类大脑皮层发育的关键分子开关

解析眼和肾脏的细胞谱系分化过程

人体各器官的精准分化，是胚胎发育的核心环节。研究团队进一步解析了眼与肾脏这两个高精度器官的细胞谱系分化过程。

在眼发育中，研究团队捕捉到视网膜祖细胞的命运分化节点，其一部分分化为黑色素细胞，通过支持和保护机制维持感光结构的正常功能；一部分分化为神经源性细胞，参与视觉信号的传递与处理。

研究显示，MITF、ISL1 和KLF7 等转录因子的调控活性在时空上呈现出精确的交替变化，分别调控视网膜色素层与视网膜神经节细胞的分化走向。这种精细的调控子活性图谱，为理解先天性眼发育畸形提供了细胞层面病因的依据。

在肾脏发育中，研究团队重建了肾单位祖细胞的三维分化轨迹，看清它如何一步步变成间质细胞、足细胞、近/远端小管。此外，研究发现HNF1B 和MAFB 等关键因子，在肾脏不同的精细亚结构中，其活性强弱、分布范围存在明显差异，且各自集中在特定的区域中。这表明器官发生并非一蹴而就，而是一场高度有序、空间特异的基因调控接力赛。

眼和肾的细胞谱系分化轨迹

提示“胚胎发育-先天疾病”关联机制

这份时空图谱还展现出对于胚胎发育与疾病机制关联研究的重大价值。借助该图谱，研究团队系统揭示了多个与健康息息相关的关键发现：

• 系统描绘了多种病毒受体基因的空间表达位置，提示胚胎早期感染疾病的易感时期与对应器官；

• 将1,740个已知致病基因投射到这份时空图谱上，清晰呈现先天性白内障、心肌病、智力障碍等11种主要疾病大类对应的易感器官和发育时期；

系统描绘多种发育疾病基因的胚胎空间表达特征

• 揭示ARG1 和CCBE1 等基因在人类与小鼠之间的时空表达差异，强调人类特异性发育参照的重要性；

• 构建全胚胎等位基因不平衡表达图谱，鉴定452个相关基因，拓展对基因印记表达与发育功能的认识。

等位基因不平衡表达基因的鉴定

可以说，这份胚胎发育时空图谱，不仅帮助解读胚胎发育奥秘，更是一份精准的“人类疾病导航图”，为先天疾病的早期排查、病因分析提供了坚实的科学依据。

基于单细胞与时空组学技术，本研究攻克了人类胚胎早期器官发生研究难以精细空间定位的难题，并建立起一套从分子、细胞到器官、跨物种，甚至涵盖亲本等位基因调控的全层级发育调控理论框架。这一成果为未来的先天性出生缺陷筛查、胎儿组织工程以及类器官体外培养优化提供了迄今为止最为详尽的标准参照蓝图。目前，相关交互式数据已公开至数据库HESTA（https://db.genomics.cn/hesta/）。

值得关注的是，本研究再次展现了华大自主研发时空组学技术Stereo-seq在大尺度、高分辨率生命图谱解析中的核心优势。近年来，该技术已被成功应用于胚胎发育、生命演化、脑科学、疾病病理、植物研究等多个领域，研究成果相继发表于Cell、Science 与Nature。随着时空组学进入从图谱构建迈向机制解析的新阶段，Stereo-seq正逐步成为解析复杂生命过程、推动发育生物学与精准医学研究的重要基础技术平台。

复旦大学附属妇产科医院潘洁雪副教授、基因组多维解析技术全国重点实验室李月娇博士、浙江大学附属妇产科医院林忠亮博士、基因组多维解析技术全国重点实验室兰青博士和张颖博士、上海交通大学陈慧汐博士、复旦大学附属妇产科医院博士研究生隋盛威、基因组多维解析技术全国重点实验室翟曼硕士、复旦大学附属妇产科医院博士研究生张杲琛为论文共同第一作者。中国科学院黄荷凤院士、基因组多维解析技术全国重点实验室徐讯研究员，复旦大学附属妇产科医院丁国莲教授、基因组多维解析技术全国重点实验室高雅副研究员、复旦大学附属妇产科医院杨红波研究员、华大基因赵立见研究员为论文共同通讯作者。本研究严格遵循相关伦理规范。

该成果获得了基因组多维解析技术全国重点实验室、国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市妇科疾病临床医学研究中心、上海市泌尿生殖系统疾病研究中心以及上海生殖与发育前沿科学基地的支持。

让我知道你“在看”