靶向辅助治疗再突破：手术负责看得见的，药物负责看不见的

文 | 菠萝

（一）

早中期肺癌患者手术后最常问的一个问题是："切干净了，还需要用药吗？"

以前这个问题不太好回答，有的医生建议不管什么情况，都做几个周期化疗，或许能降一点复发风险。但化疗有副作用，获益患者比例也有限，所以也有医生建议观察。

随着靶向药出现，我们有了更好的选择。如果你是EGFR突变，术后吃三年靶向药比如奥希替尼，能把复发风险压到很低，而如果你是ALK融合，术后吃阿来替尼也是一样的道理。不仅副作用比化疗小很多，效果也好很多。

但如果你既不是EGFR也不是ALK呢？

现在，第三种突变患者的靶向药选择出现了。这两天ASCO年会上公布了期待已久的LIBRETTO-432 研究的关键结果——RET融合阳性的可手术肺癌患者（IB–IIIA 期），术后吃塞普替尼，两年无复发率从 70% 提升到 94%。 复发风险下降了 84%。

这是由广东省人民医院吴一龙教授、纪念斯隆-凯特琳癌症中心Alexander Drilon 教授等牵头的全球3期研究，数据非常优异，所以同步发表在了《新英格兰医学杂志》上。

RET融合突变成了第三个可以"术后吃靶向药"的肺癌人群。

借这个机会，咱们来聊聊"术后用药来防止复发"这件事，过去20年发生了什么样飞速的改变？

（二）

先回到最根本的问题：肿瘤都切掉了，为什么还会复发？

答案很简单：有肉眼看不见的残留癌细胞。

手术切除的是影像上，或者肉眼能看到的肿瘤，但血液和淋巴系统里可能已经飘着零星的癌细胞——医学上叫"微小残留病灶"（MRD）。它们不声不响地潜伏着，某一天突然长出来，就是复发和转移。

化疗能杀这些残留细胞，但它是"无差别攻击"，好细胞坏细胞一起打，剂量不敢用太高，获益幅度有限。但随着靶向药和免疫药出现，我们有了新的希望，因为这些药物不一样，它们能更精准地杀伤残留的癌细胞，副作用也更加可控。

这就是"术后辅助治疗"的核心逻辑：手术负责切掉看得见的，药物负责清理看不见的。

（三）

理论好是好，但毕竟靶向药和免疫药不便宜，而且也不是完全没有副作用，所以必须要做试验来证明。第一个成功的证明者，来自三代EGFR靶向药奥希替尼，也就是著名的ADAURA研究。

2020 年，这项研究的结果第一次公布时，整个肺癌界都被震了一下。EGFR 突变的IB–IIIA期患者，术后吃奥希替尼三年，复发风险降低了将近80%！

五年随访出来以后更惊人：五年无病生存率 88%，五年总生存率也是 88%。这意味着，十个早期 EGFR 突变肺癌患者里，接近九个术后吃了三年药，五年后不仅活着、而且没有复发。

这是个什么概念？以前II–IIIA期的肺癌，术后复发率一直都在40%–60%左右。奥希替尼把这个数字硬生生压到了个位数。

第二个证明者是AK靶向药阿来替尼。ALK 融合的早期患者，术后吃阿来替尼两年，两年无病生存率从化疗时期的63%一跃提升到了94%！

这俩试验背后的逻辑完全一样：找到驱动基因，堵住它，不让残留的癌细胞有翻身的机会。

现在，第三个——RET融合突变靶向药也来了。

LIBRETTO-432在全球入组了151名IB–IIIA期RET融合阳性患者，术后随机分配吃塞普替尼或安慰剂，最长三年。这个试验首先就很难做，因为RET融合在肺癌里只有 1%–2%，招募这样一项国际多中心研究需要筛选数千名患者。

不过没有白忙活，结果非常好。大家从文章最开始那个曲线就能看出，两组差别很大。随访期间，塞普替尼组75人只发生了4例复发，安慰剂组76人就发生了20例复发。

更值得注意的是，塞普替尼组只有1例发生了脑转移复发。脑转移是肺癌一个让人头疼的问题，但无论是奥希替尼、阿来替尼还是塞普替尼，都有穿透血脑屏障的优势，于是在控制脑转上效果更好。

EGFR、ALK、RET，三个突变，三个药物，三个试验，共同拼出了一个大趋势：早中期肺癌的治疗，也进入了"看基因"的精准治疗时代。

大家肯定会问，没有这几种突变的患者怎么办呢？

如果是KRAS G12C、HER2突变，针对性靶向药的临床研究已经在路上。对于没有适合靶向药的驱动基因突变的患者，免疫治疗也正在填补空缺。

阿替利珠单抗和帕博利珠单抗的两个大型研究证明，术后辅助免疫治疗也能降低复发风险，在 PD-L1高表达的患者中获益尤其明显。

而且免疫药不止术后用有帮助，有的时候还可以术前就开始打免疫+化疗，把免疫治疗变成三明治，这种围手术期的免疫治疗方案已经改写了早期肺癌的标准。

总结一下，早期肺癌患者术后防复发，主要有三条路可以走：有靶就打靶（EGFR/ALK/RET突变），适合免疫就打免疫（PD-L1 高表达），什么都没有的，暂时可以考虑化疗，然后等待自己亚型的临床研究结果。而且这三条路不是互相排斥的，未来可能会组合起来用。

（四）

精准辅助治疗的趋势并不局限于肺癌。

比如，在乳腺癌里，HER2阳性患者术后用曲妥珠单抗已经二十多年了，近年又加入了帕妥珠、抗体偶联药物。BRCA突变的三阴性乳腺癌，术后吃奥拉帕利也能改善生存。

在黑色素瘤里，BRAF突变患者术后吃达拉非尼+曲美替尼，3期患者术后用 PD-1抑制剂，都显著降低了复发。在肾癌里，高复发风险的患者术后打一年K药，总生存已经做出阳性。

所有这些，本质上都是同一个逻辑：手术解决宏观问题，药物解决微观问题。

过去我们只有化疗可以做这件事，但化疗什么都杀，现在我们有了更精准的工具，效果更好、副作用更少。

（五）

对患者来说，这些进展意味着什么呢？

最核心的一条，就是确诊肺腺癌后，不管你是早期还是晚期，都应该做基因检测。

很多人觉得“早期肿瘤做手术就够了，不需要用靶向药，所以不用查基因"，这个观念已经过时了。EGFR、ALK、RET三个靶点目前已经有明确术后靶向辅助方案，KRAS G12C、HER2，ROS1这些也在路上。如果没有基因检测，就可能错过一个把复发风险大幅降低的机会。

相比化疗，靶向药的整体耐受性要好得多，但还是要留意副作用。塞普替尼≥3级副作用发生率是67%，主要是肝功能指标升高，所以要注意定期监测。

正因为靶向药有副作用，也要花钱，所以最近还有个重要趋势，就是用基于ctDNA的微小残留病灶（MRD）检测来指导辅助用药：如果手术后MRD是阳性，就果断用药，争取把ctDNA清零，但如果是阴性，就可以观察，等万一转阳性后再用药。

早期研究已经发现，某些特定突变患者中，如果MRD一直是阴性，就一直观察，不用药生存率也很高。

从ADAURA到ALINA到LIBRETTO-432，从EGFR到ALK到RET，每多一个靶点被攻克，就意味着多一群患者成功从"被动等着复发"变成了"主动预防复发"。祝贺吴一龙教授和全球的研究者们，也祝贺RET突变早期患者用了新的选择。

把癌症变成慢性病，希望越来越大。

致敬科学！致敬生命！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考文献：

1.Wu YL, Hochmair M, Yang Y, et al. Selpercatinib in early-stage RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. Published online May 31, 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2602628

2.Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall survival with osimertinib in resected EGFR-mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023;389:137-147. (ADAURA OS)

3.Solomon BJ, Ahn JS, Barlesi F, et al. Alectinib in resected ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276. (ALINA)

4.Wakelee H, Altorki N, Felip E, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in resected stage IB-IIIA NSCLC (KEYNOTE-091). Lancet. 2022;399:1607-1617.

5.Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA NSCLC (IMpower010). Lancet. 2021;398:1344-1357.