靶向治疗乳头型颅咽管瘤实现快速且显著的影像学和血浆ctDNA缓解

研究概述

一名38岁男性BRAF-V600E突变型乳头型颅咽管瘤（Papillary craniopharyngioma, PC）患者，因多次手术及放疗后遗症风险，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗。治疗后神经系统症状迅速改善，9个月时肿瘤缩小92%；尽管因3级发热于7.5个月停药，疗效仍持续。血浆BRAF-V600E突变ctDNA监测显示深度且持久缓解。该案例提示BRAF靶向治疗作为初始治疗及液体活检的应用价值，需进一步临床试验验证。

研究背景

颅咽管瘤是组织学上良性的肿瘤，发生于中线区域、蝶鞍内或蝶鞍周围，但部分肿瘤可表现出侵袭性行为。由于肿瘤的占位效应以及手术和放疗带来的高并发症风险，颅咽管瘤患者常会面临终的内分泌、代谢和神经系统后遗症。

颅咽管瘤通常采用最大安全切除治疗，若存在残留病灶，则辅以放疗。在BRAF突变的乳头型颅咽管瘤中，BRAF抑制剂是主要的全身治疗选择，但多数情况下是在局部治疗失败后使用。相比之下，造釉细胞型颅咽管瘤至今尚无靶向治疗方案可用。

2013年，Brastianos等人发现90%的乳头型颅咽管瘤存在BRAF致癌突变，其中BRAF-V600E突变最为常见。2015年，他们报道了一例患者对BRAF抑制剂表现出显著疗效的案例。此后，其他作者也陆续发表了病例报告，证实BRAF抑制剂在乳头型颅咽管瘤中可带来深刻而持久的疗效。

这一概念验证性发现促成了肿瘤学临床试验联盟设计了一项非随机临床试验（Alliance-A071601）。2023年，该试验中16例未接受过放疗的患者队列结果公布，显示94%（15/16）的患者达到了持久的部分缓解或更好疗效，中位肿瘤体积缩减为-91%。24个月的中位无进展生存率为87%，所有患者在22个月随访时均存活。在按方案接受BRAF靶向治疗后未行放疗的7例患者中，有6例在最后一次随访时仍维持缓解。

这项前瞻性研究以及过去十年间积累的回顾性证据，正引发关于如何最佳管理BRAF突变型乳头型颅咽管瘤患者的激烈讨论。由此，学术界出现了一种新的实用分期，将BRAF靶向治疗正在使用或评估的三种疾病情境进行了分类：术后残留病灶的放疗前治疗、放疗后辅助治疗以及放疗后复发治疗。然而，鉴于BRAF抑制剂在乳头型颅咽管瘤中的应用证据仍然非常有限，许多问题尚未明确，包括治疗策略、靶向药物的选择、治疗持续时间及其安全性特征。

研究者报道一例诊断为第三脑室乳头型颅咽管瘤的患者，他在外院接受了肿瘤部分切除术，术后出现严重并发症（全垂体功能减退症、尿崩症、中度认知功能下降、需要脑室-腹腔分流术的梗阻性脑积水，以及需要手术修补的脑脊液漏）。分子检测揭示了BRAF-V600E突变。考虑到进一步放疗存在额外的神经后遗症高风险，因此未予放疗。基于现有关于BRAF抑制剂和MEK抑制剂治疗BRAF突变型乳头型颅咽管瘤的证据，患者启动了达拉非尼联合曲美替尼治疗，并进行了连续的MRI和血浆ctDNA监测。

研究方法

为研究原发肿瘤中BRAF-V600E突变的存在情况，使用了4张4–5 μm厚的福尔马林固定石蜡包埋切片。为了动态监测血浆ctDNA中的BRAF-V600E突变，在2024年12月至2025年7月期间的7个不同时间点采集了外周血。通过连续离心获得血浆。分别从肿瘤组织和3 mL血浆中提取DNA。肿瘤和血浆样本均使用数字PCR进行分析。使用经过功能验证的检测方法研究BRAF突变。肿瘤缓解评估采用神经肿瘤学疗效评估（the Response Assessment in Neuro-Oncology,RANO）标准，肿瘤病灶垂直径乘积总和中实性成分和囊性成分均纳入计算。该研究已获得机构审查委员会批准，患者签署了规范性知情同意书。

研究结果

病例报告：一名38岁男性患者于2024年1月在外院被诊断为累及第三脑室的下丘脑肿瘤。患者在诊断前7个月开始出现间歇性头痛、定向障碍、焦虑和体重增加。基线CT扫描显示一个实性-囊性肿瘤病灶毗邻视交叉，怀疑为表皮样囊肿。经蝶窦穿刺活检提示为乳头型颅咽管瘤（图1）。患者出现双颞侧偏盲、中枢性全垂体功能减退症和尿崩症，尽管使用了去氨加压素治疗，但仍因烦渴出现多次低钠血症发作。

2024年4月，患者收入研究者所在院，接受了第二次减瘤手术。由于自诊断以来认知功能进行性下降，患者出院后转入神经康复中心。术后一个月，患者因肺血栓栓塞症和左下肢深静脉血栓形成再次入院。随即启动抗凝治疗并置入下腔静脉滤器。由于第三脑室内肿瘤生长导致梗阻性脑积水，患者接受了脑室-腹腔分流术。五个月后（2024年9月），发现初次手术所致的额筛部缺损处出现脑脊液漏，经神经外科与鼻内镜联合入路成功修补。鉴于多次并发症及多次手术，决定对残留肿瘤不进行放疗。

2024年11月，脑MRI显示第三脑室内肿瘤进展（图1）。肿瘤组织BRAF-V600E突变的数字PCR检测结果为阳性，变异等位基因频率为32.8%。因此，于2024年12月初启动达拉非尼（150mg，每日两次）联合曲美替尼（2mg，每日一次）治疗，除1-2级皮疹、2级乏力及使用退热药可有效控制的间歇性发热外，整体耐受性良好。

治疗开始后，患者神经功能明显改善，精神运动迟缓减轻，头痛发作消失。治疗4周后的首次脑MRI复查显示肿瘤部分缓解，后续MRI复查显示缓解持续，至2025年7月肿瘤缩小达92%。2025年7月底，因出现严重发热（39-40°C）导致在外院住院，停止了达拉非尼和曲美替尼治疗。至2025年9月下旬（停药后8周），已获得的主要部分缓解仍持续存在。在2025年10月的最新随访中，患者状态良好，无明显达拉非尼和曲美替尼残留毒性，且无神经功能恶化。

在达拉非尼和曲美替尼治疗开始前及治疗期间，采集外周血进行BRAF-V600E突变监测。治疗开始前一周，血浆ctDNA中可检测到该突变；但自治疗开始一周后直至2025年7月最后一次血浆采集，该突变均未再被检测到（图1）。

图1达拉非尼联合曲美替尼治疗期间的肿瘤变化与血浆ctDNA动态变化

研究者报告了一例38岁男性患者的病例，该患者被诊断为下丘脑-第三脑室颅咽管瘤，因疾病本身及多次手术而遭受严重的神经和内分泌功能障碍。因此，在确认其乳头型颅咽管瘤为BRAF突变型后，医生决定不进行放疗，而是启动BRAF+MEK抑制剂治疗。患者获得了立竿见影的临床获益，尤其在认知功能改善方面最为明显，在启动达拉非尼+曲美替尼治疗后4周的首次MRI检查中即显示主要部分缓解。

在BRAF-MEK抑制剂治疗开始后9个月的最新随访中，显著的影像学缓解和ctDNA应答均持续存在。这种快速、深刻且持久的缓解与此前发表的有限证据相一致。然而，仍有几个重要问题尚存争议，特别是自初诊以来应遵循的治疗策略、BRAF靶向治疗的类型及疗程、如何优化处理毒性反应（例如在存在常见中枢体温调节异常的患者中出现的发热），以及液体活检等监测工具可能发挥的作用。

Brastianos等人开展了一项针对这种罕见疾病的最大规模BRAF抑制剂前瞻性研究。在16例BRAF突变型乳头型颅咽管瘤患者中，他们发现在方案预先规定的4个周期（每周期28天）的维莫非尼联合考比替尼治疗后，客观部分缓解或更佳疗效（1例患者达到完全缓解）的比例为94%（15/16），中位肿瘤体积缩减为-91%。完成4个周期BRAF-MEK抑制剂治疗后，患者接受了放疗。经过22个月随访，估计的24个月无进展生存率和总生存率分别为87%和100%。

有趣的是，该试验中未接受放疗的7例患者中，有6例在最后一次随访时仍维持缓解，尽管他们仅接受了4个月的BRAF-MEK靶向治疗。研究还证实，BRAF-MEK抑制剂治疗后，放疗靶区体积显著减小（从3.8 mL降至0.3 mL）。

De Alcubierre等人在一项包含16例患者的回顾性多中心病例系列研究中，评估了达拉非尼+曲美替尼在新辅助、辅助和复发情形下的应用，报告客观缓解率为94%，平均体积缩减率分别为-89%、-73%和-92%。这些发现提示，BRAF-MEK抑制剂在未经BRAF抑制剂治疗的任何疾病阶段均具有强大活性，因此医生不应因担心疗效而限制其使用

有趣的是，在已发表的术后、放疗前使用BRAF抑制剂的病例中，多数缓解在后续放疗后呈现快速、深刻且高度持久的特点。同样，在放疗后接受治疗的患者中，大多数缓解也快速、深入且持久，有时仅需几个治疗周期即可达到。然而，部分患者在停止BRAF抑制剂治疗后出现复发。因此，虽然某些患者可能仅需几个治疗周期即可获得持久缓解，但另一些患者可能需要更长的治疗时间。

目前，大多数患者的确切治疗持续时间尚不明确。在本病例中，因毒性（3级发热）停用达拉非尼+曲美替尼后，已获得的深度缓解在停药后2个月仍持续存在，且患者在停药后3个月临床状态稳定。然而，仍需更长时间的随访来确认停用达拉非尼+曲美替尼后所获缓解的持久性。

由于颅咽管瘤局部干预手段的高并发症率，目前正在开发非侵入性方法，试图通过高特异性MRI方案来准确诊断BRAF突变型乳头型颅咽管瘤。另一个有前景的方法是优化血浆和/或脑脊液中的液体活检技术，以实现对BRAF突变型乳头型颅咽管瘤患者的诊断。本例患者中，虽然治疗前ctDNA中可检测到BRAF-V600E突变，但治疗后很快在血浆中无法检测到。然而，在多个时间点，当MRI上仍可见存活肿瘤时，ctDNA检测为阴性，因此该检测方法在BRAF抑制剂治疗后识别低体积存活肿瘤方面可能不够准确。快速的肿瘤缓解、较小的肿瘤体积以及使用血浆而非脑脊液，可能解释了我们患者观察到的ctDNA较高的假阴性率。

ctDNA的作用应在前瞻性研究中进一步探索，特别是在脑脊液中的价值，因为对于原发性中枢神经系统肿瘤，尤其是那些直接毗邻脑脊液间隙的肿瘤，脑脊液的ctDNA检出率更高。虽然本病例未进行此项分析，但鉴于病灶邻近第三脑室，脑脊液ctDNA分析本应具有重大意义。无创诊断可能改变目前BRAF突变型乳头型颅咽管瘤的标准治疗模式，避免初始手术而代之以启动BRAF-MEK抑制剂治疗，很可能在无需承担局部治疗风险的情况下获得缓解，而局部治疗可在需要时作为后续选择保留。

结论

对于一例未接受过放疗的BRAF突变型乳头型颅咽管瘤，达拉非尼联合曲美替尼治疗实现了快速且显著的影像学和ctDNA缓解，患者认知功能迅速改善，且对治疗耐受良好。应开展前瞻性研究，评估一线使用BRAF-MEK抑制剂的价值，以最大程度降低局部治疗带来的并发症。同时，应探索通过影像学以及脑脊液和血浆中BRAF突变的ctDNA检测，作为无创诊断和疾病监测的手段。

参考文献：Santiago, Cabezas-Camarero,Rebeca, Pérez-Alfayate,Vanesa, García-Barberán et al. Rapid and profound radiological and plasma ctDNA responses to dabrafenib plus trametinib in BRAF-mutant papillary craniopharyngioma.[J] .Neurooncol Adv, 2026, 8: vdag090.

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