北京
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胰腺导管腺癌（PDAC）是致死率极高的恶性肿瘤，其瘤内血管稀疏、结构紊乱、通透性异常，叠加致密基质压迫血管塌陷。这样的结构如同一道坚固的壁垒，不仅滋养了癌细胞的猖獗，也极大阻碍了化疗药物的渗透，导致治疗效果大打折扣。
近日，一篇发表于Cancer Research期刊的最新论文揭示，适度强度的有氧运动能够软化这道壁垒，为化疗药物开辟一条通往PDAC肿瘤内部的高速公路。
美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Keri L. Schadler团队发现，有氧运动通过升高血浆中的鞘氨醇-1-磷酸（S1P），激活肿瘤血管内皮细胞上的S1PR1信号通路，驱动胰腺癌异常血管的结构与功能正常化，从而显著改善肿瘤灌注、减少渗漏，为化疗药物高效递送扫清障碍。临床数据证实，中高强度活动量更大的胰腺癌患者术后肿瘤血管更成熟、渗漏更低。
既往动物实验证实有氧运动可改善肿瘤血管功能，但相关研究多采用皮下移植瘤模型，无法还原胰腺癌致密纤维化微环境，且运动调控血管重塑的核心分子通路尚不明确。同时流行病学仅证实运动可轻度降低胰腺癌发病风险，未阐明运动对肿瘤治疗阶段的干预价值。
为探寻运动究竟能否攻破铜墙铁壁般的PDAC肿瘤微环境，研究团队首先招募151名可切除PDAC患者开展术前居家运动干预试验，筛选出40例兼具手术肿瘤标本与运动手环数据的受试者，按每周高强度运动时长中位数分组对比肿瘤血管特征。
免疫荧光检测显示，每周高有氧运动≥65分钟的患者，其肿瘤组织中血管数量更多、血管密度更高，且血管渗漏显著减少。
有了这一临床线索，研究者们构建小鼠模型。他们通过将胰腺癌细胞原位植入小鼠胰腺，并让小鼠进行规律的跑台运动。
结果复现了临床上的积极效果。他们发现，中高强度有氧运动（16米/分钟的跑台运动，约为小鼠80%最大耗氧量）虽然不会改变肿瘤本身的大小或转移负担，但能显著改善肿瘤内部血管的“质量”，包括血管管腔更加通畅，形态更加细长，渗漏现象明显减轻。运动还增加了肿瘤内淋巴管的数量，这说明运动对改善整个肿瘤微环境流体平衡、降低组织间液压的潜在益处。
随后的分子生物学实验揭开了运动生效的机制。研究人员观察到，运动后小鼠血浆中的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）水平显著升高。S1P作为S1PR1受体的天然配体，能够强力激活肿瘤血管内皮细胞上的S1PR1信号，进而通过其下游分子eNOS的活化，稳固血管屏障、维持血管稳定性。
为进一步确认S1PR1的关键作用，研究者利用内皮细胞特异性敲除S1PR1基因的小鼠进行验证。结果发现，当肿瘤血管内皮细胞上缺失了S1PR1这个“开关”后，运动带来的所有血管结构和功能的改善均被阻断。
基于上述发现，研究团队进一步在PDAC小鼠上验证了运动增敏化疗的临床转化潜力。结果表明，与单纯化疗相比，运动联合化疗不仅使肿瘤内吉西他滨浓度提升32%，诱导了更强的DNA损伤，还显著抑制肿瘤生长，并将腹膜转移风险降低62.5%。
当S1PR1缺失时，小鼠的肿瘤内化疗药物浓度不再增加，肿瘤生长和腹膜转移也未得到有效抑制。这充分证明S1PR1介导的血管功能改善，是运动提升化疗疗效的充分必要条件。
总结而言，这项研究揭示运动能够通过激活血管内皮细胞上的S1PR1信号，推动肿瘤血管的结构与功能重塑，从而为化疗药物的高效递送打开了通路，最终转化为更好的肿瘤控制效果。
这一发现不仅为“运动抗癌”提供了坚实的理论基础，更提示S1PR1有望成为预测运动疗效的生物标志物，甚至为那些因身体状况无法运动的患者，提供了开发运动模拟剂的潜在药物靶点。在未来，我们或许能根据患者的S1PR1活性状态，定制个体化治疗方案，让运动真正成为“抗癌处方”。
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参考资料：
[1]Ballarò R, Lam T, Pareek S, et al. Aerobic Exercise Activates S1PR1 Signaling in Tumor Endothelial Cells to Promote Vascular Function in Pancreatic Cancer. Cancer Res. Published online June 18, 2026. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-4733
本文作者丨张艾迪
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