《AFM·综述》调控内聚力，多酚交联水凝胶粘合剂！

Qi Xing, Li Zhen, Xiaolu Zhou, Shitong Zhong, Fuxia Li, Jiyao Li, Ruoyu Meng, Peipei Duan, Jun Luo, Jiaojiao Yang 等系统梳理多酚基水凝胶粘合剂内聚力调控全体系研究，阐明多酚分子各类共价 / 非共价交联作用机制，总结氧化交联、疏水改性、交联剂掺杂、纳米填料复合四大内聚力强化策略，同时开创性归纳基于内源、外源刺激的时序动态调控方案，剖析当前该领域现存瓶颈并指明未来智能医用粘合剂发展方向！相关成果 "Cohesion Regulation of Polyphenol Cross‐Linked Hydrogel Adhesives: From Intrinsic Cross-Link to Designs of Temporal Responsiveness" 发表于【Advanced Functional Materials】！！通讯作者是 Peipei Duan, Jun Luo, Jiaojiao Yang

水凝胶具备高含水量、可调控力学性能与优异生物相容性，在伤口敷料、骨修复、生物传感等生物医药领域应用广阔，但传统水凝胶力学强度差、易在外力与环境作用下破损；多酚类水凝胶凭借邻苯二酚结构拥有超强水下粘附、可自愈、生物活性多样等优势，是新一代医用粘合材料，但其存在核心短板 —— 本征内聚力偏低，水凝胶网络内部结合力弱，极易发生内聚断裂，直接大幅降低整体粘接强度；同时粘附力与内聚力存在此消彼长的制衡关系，单纯提升内聚力会削弱界面粘附效果，且不同人体组织软硬、受力、降解需求差异极大，单向固定的内聚力无法适配复杂体内微环境；现有综述缺少从本征交联到时序动态调控的完整体系梳理，缺少对内聚力调控策略、作用机理、应用局限的系统性总结，难以给智能多酚水凝胶粘合剂开发提供完整理论指导。

作者围绕多酚交联水凝胶粘合剂的内聚力调控核心痛点展开系统性综述研究，首先分类拆解多酚参与形成的非共价、共价分子相互作用，从分子层面解释水凝胶内聚力的来源；其次完整归纳四大静态单向强化内聚力的主流策略，分别解析每种改性方式的反应机理、性能提升效果、优缺点与适用场景；进一步提出时序响应动态调控新思路，按照内源刺激、外源刺激分类梳理 pH、活性氧、葡萄糖、超声、光等各类刺激响应型交联体系，阐明动态调节内聚力实现按需固化 / 软化、可控释药、可剥离的机制；最后总结当前领域平衡粘附与内聚力、兼顾强度与柔性、生物相容性等多重挑战，提出未来仿生、精准可控、多功能一体化智能医用多酚水凝胶的研发展望。

（1）实验药品包含各类多酚物质（多巴胺、槲皮素、迷迭香酸、没食子酸、单宁酸、绿原酸、表没食子儿茶素没食子酸酯等）；天然高分子基质（透明质酸、明胶、壳聚糖、海藻酸钠、大豆蛋白、丝素蛋白等）；氧化调控试剂（氢氧化钠、高碘酸钠、三氯化铁、硝酸银、过硫酸铵、过氧化氢、辣根过氧化物酶、酪氨酸酶、铁蛋白等）；疏水改性长烷基侧链原料；金属离子交联剂（Fe³⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Ti⁴⁺、Zr⁴⁺、Ca²⁺等）；硼酸盐类交联剂（硼酸、1,4 - 苯二硼酸、硼砂）；有机纳米填料（纤维素纳米晶、纤维素纳米纤维、芳纶纳米纤维）；无机纳米填料（四氧化三铁、氧化锌、氧化镁、锂皂石、羟基磷灰石、氧化石墨烯）；刺激响应试剂（去铁胺、EDTA、尿素、光敏剂、超声介质）。

（2）首先选取适配生物医用的天然高分子作为水凝胶基体材料，将多酚分子接枝或共混引入高分子骨架，构建多酚复合前驱液；其次根据内聚力强化需求选择对应改性路线，若采用氧化交联则调控 pH 环境、添加化学氧化剂 / 生物酶或施加电场实现邻苯二酚氧化生成醌基，触发分子间共价交联；若选用疏水改性路线，对多酚分子接枝不同长度烷基疏水侧链，依靠疏水缔合形成可逆物理交联网络；若采用交联剂复合策略，向前驱液中加入多价金属离子或硼酸盐，构建金属 - 多酚配位键、多酚 - 硼酸动态共价键双重交联结构；若采用纳米填料增强，将有机 / 无机纳米填料均匀分散于前驱体系，依靠填料与多酚之间氢键、π-π 堆积、配位作用提升交联密度；随后将混合均匀的前驱液进行成型处理，制备成贴片、可注射溶胶、纳米微球等不同形态水凝胶；针对时序响应功能构建，向体系引入刺激响应动态交联位点（硼酸酯键、可逆金属配位键）；最后通过内源（ROS、pH、葡萄糖、酶）或外源（光、超声、磁场、温度）刺激施加，实现水凝胶内聚力实时上调或下调，完成按需粘合、释药、降解、剥离等功能。

（3）采用流变测试表征水凝胶储能模量、损耗模量，评价内聚力与粘弹性；通过拉伸、压缩力学测试获取拉伸强度、断裂伸长、韧性、压缩应力等力学参数；利用搭接剪切测试定量检测材料对皮肤、软组织的界面粘附强度；扫描电镜观察水凝胶内部孔隙结构与交联致密程度；体外生物实验评估材料细胞毒性、抗炎、抗菌、促修复能力；构建糖尿病伤口、肿瘤、血管等动物模型开展体内粘附、封堵、释药、组织修复验证；对比不同交联策略下水凝胶各项性能数据，梳理性能变化规律。

Question: 各个组分的作用是 ？多酚（多巴胺、单宁酸、EGCG 等）：核心交联单元，分子内邻苯二酚 / 三酚结构可形成氢键、π-π、配位、共价多重相互作用，构建水凝胶三维网络，赋予材料水下粘附、抗氧化、抗炎、抗肿瘤生物活性，同时作为动态响应位点实现刺激可控交联；高分子基质（透明质酸、明胶、壳聚糖等）：提供水凝胶基础亲水骨架与柔性，提升生物相容性、可注射性与组织贴合能力，承载多酚、药物、纳米填料，调控整体降解速率；氧化试剂 / 生物酶：催化多酚邻苯二酚氧化为醌基，触发分子间自由基偶联、迈克尔加成，不可逆提升交联密度与内聚力；疏水烷基侧链：引入疏水缔合可逆物理交联，在外力下通过胶束滑移耗散能量，大幅提升水凝胶韧性与自愈性，同时隔绝水分子保护界面粘附邻苯二酚；多价金属离子（Fe³⁺、Zn²⁺、Zr⁴⁺等）：与多酚羟基形成动态金属 - 多酚配位键，增加交联节点强化内聚力，同时赋予光热、抗菌、促骨修复附加功能；硼酸盐类物质：与多酚顺式二醇形成 pH / 葡萄糖 / ROS 多重响应硼酸酯键，实现时序动态调控内聚力，完成可控释药、凝胶可逆溶胶转化；有机纳米填料（CNF、CNC）：提供大量氢键结合位点，提升网络交联密度，增强拉伸与压缩强度，绿色可降解；无机纳米填料（Fe₃O₄、GO、HAP）：依靠 π-π、配位作用增强内聚力，额外赋予磁响应、光热、导电、成骨功能；刺激响应助剂（去铁胺、尿素、光敏剂）：破坏动态交联键，按需降低水凝胶内聚力，实现敷料无损剥离、定点药物释放。

▲图 1：大图标题为多酚基水凝胶粘合剂的应用场景与交联机理，整图分为 A、B 两个子图，A 子图采用金字塔结构分层展示多酚水凝胶完整体系逻辑，金字塔顶层为力学、粘附、韧性、自修复、响应性等核心性能指标，中层为氢键、配位键等内聚力分子结构，底层为多巴胺、槲皮素等多酚原料；同时罗列该材料覆盖全部生物医药场景，包含皮肤伤口、肿瘤治疗、运动损伤、消化疾病、眼科病变、柔性生物电子器件六大方向，直观体现多酚水凝胶应用广度。B 子图系统拆分多酚分子参与构建的全部分子作用力，分为非共价相互作用与共价相互作用两大板块；非共价作用力细分氢键、静电作用、阳离子 -π/π-π 堆叠、疏水相互作用、范德华力并标注分子结构式；共价作用力包含多酚 - 金属配位键、多酚 - 硼酸络合物、自由基偶联、迈克尔加成 / 希夫碱反应四类，清晰展示多酚构建交联网络的全部分子路径，为后续内聚力调控提供分子理论基础。

▲图 2：大图标题为多酚水凝胶内聚力调控策略，包含 A、B、C 三个子图，A 子图点明核心矛盾：内聚力薄弱是限制多酚水凝胶粘接性能的关键短板，若内聚力不足会引发材料过度溶胀、网络断裂、药物负载失效三大实际缺陷，解释为何提升内聚力是材料优化核心目标；B 子图阐述单向不可逆内聚力调控方案，说明该方式仅能在制备阶段固定水凝胶硬度，分别展示无定型软膏、硬质固体两种调控产物，适配皮肤、软骨、橡胶等不同粘接基材，同时说明单向调控需要匹配组织硬度、受力环境、降解速率三大条件，过硬或过软都会破坏组织适配性；C 子图介绍前沿时序响应调控策略，列出温度、活性氧、葡萄糖、磁场、辐射、超声、电场各类内外源刺激信号，每种刺激可实现水凝胶软化或硬化两种变化，对应光热治疗、光动力治疗、可控释药、组织修复、材料剥离等不同功能，完整覆盖材料注射填充、固化粘接、长效工作、可控移除全使用周期，体现智能动态调控相比单向调控的巨大优势。

▲图 3：大图标题为多酚氧化交联机理与材料表征，分为 A、B、C 子图，A 子图为化学氧化交联示意图，演示高碘酸钠、三氯化铁氧化剂作用下，多巴胺邻苯二酚发生氧化偶联形成交联网络，搭配皮下注射皮肤粘接应用示意图，直观展示化学氧化快速成胶、原位粘合的优势，同时标注该体系可快速提升水凝胶储能模量；B 子图聚焦 H₂O₂/ 辣根过氧化物酶生物氧化体系，左侧展示酶促催化多酚氧化交联反应路径，兼具清除活性氧、抗炎抗菌、药物缓释多重功能；中间为不同过氧化氢浓度下水凝胶平衡溶胀后的 SEM 电镜图（比例尺 300μm），清晰可见随氧化剂浓度提升，水凝胶孔径从 127.7μm 持续缩小至 31.3μm，交联更加致密；配套孔径分布统计柱状图与 PBS 缓冲液溶胀动力学曲线，定量证明氧化程度越高，交联密度、内聚力、结构稳定性同步提升；C 子图介绍铁蛋白介导长效氧化交联体系，核心机理是铁蛋白可逆储存、释放 Fe³⁺，Fe³⁺循环催化邻苯二酚持续氧化形成共价键，构建长期稳定自愈网络，水凝胶受力破坏后 15 小时模量仍可恢复至 100kPa，解决普通氧化交联时效短的缺陷，示意图完整展示铁离子氧化 - 还原循环全过程。

▲图 4：大图标题为交联剂构建三维网络提升水凝胶内聚力，包含 A 至 E 五张子示意图，A 子图解析明胶 / 四价锆离子 / EGCG 三元体系多重配位交联模式，Zr⁴⁺与 EGCG 多酚羟基形成大量配位节点，构建致密三维网络，该体系剪切粘附强度由 16.2kPa 提升至 26.9kPa；B 子图分为 (a)(b) 两部分，(a) 展示季铵化壳聚糖的合成路线，控制壳聚糖氨基与 GTMAC 摩尔比 2:1 完成季铵改性，提升材料正电荷；(b) 为原儿茶醛 PA 与 Fe³⁺复合三元分子复合物制备，碱性环境下金属 - 多酚动态键快速成型，可将水凝胶储能模量由 270Pa 提升至 1980Pa，大幅缩短成胶时间；C 子图演示绿原酸修饰昆虫壳聚糖、氧化普鲁兰多糖、Zn²⁺三元水凝胶用于细菌感染创面修复全流程，Zn²⁺与绿原酸形成动态配位键，提升流变稳定性与自修复能力，高应变下网络不会崩塌；D 子图展示聚乙烯醇、单宁酸、Ca²⁺、芳纶纳米纤维复合离子导电水凝胶合成步骤，Ca²⁺- 单宁配位键大幅提升拉伸断裂伸长与最大拉伸应力，同时赋予材料导电性能适配生物传感；E 子图分为 (a)(b)，(a) 展示没食子多酚与硼砂分子互锁交联结构，(b) 完整呈现 PAM-SPI-P/B 水凝胶分子骨架，硼酸盐与多酚羟基形成贯穿整个高分子网络的交联通道，可同步调控模量与拉伸应变。

▲图 5：大图标题为纳米填料及协同策略强化多酚水凝胶内聚力，包含 A、B、C、D 四张子图，A 子图解析氧化镁复合多酚水凝胶多重交联机制，MgO 解离产生 Mg²⁺与多酚配位，同时颗粒表面与多巴胺形成氢键、表面键合多重作用，显著提升搭接剪切粘附强度；B 子图分为制备流程与分子机理，锂皂石纳米片边缘负电荷与多酚阳离子基团静电吸引，片层穿插于高分子网络形成物理交联，使水凝胶储能模量提升至 315Pa；C 子图 (a) 为明胶接多巴胺 GelDA 单体合成路线，(b) 为氧化石墨烯复合水凝胶成型工艺，GO 表面羟基、羧基与多酚产生氢键、π-π 堆叠协同交联，GO 添加量提升可同步提高储能模量与拉伸强度；D 子图分为 (a)(b)，(a) 制备银纳米颗粒包覆单宁酸 @纤维素纳米纤维复合填料，银兼具抗菌作用，填料表面大量多酚羟基提供交联位点；(b) 将复合填料混入海藻酸钠 / 聚乙烯醇基体，填料均匀分散提升交联密度，水凝胶储能、损耗模量同步上升，适用于抗菌伤口敷料。

▲图 6：大图标题为内源刺激激活多酚水凝胶内聚力动态调控，分为 A、B、C、D 子图，A 子图为 ROS/pH 双响应水凝胶创面修复时序释药平台，糖尿病、感染伤口局部高 ROS、弱酸性环境会破坏硼酸酯交联键，水凝胶孔隙变大，多酚活性物质、抗菌药物按需缓慢释放，清除病灶过量活性氧、加速创面愈合；B 子图基于多酚 - 硼酸动态键构建 pH 响应抗菌水，中性 / 弱碱环境硼酸酯稳定、水凝胶完整，病灶酸性微环境下交联键断裂，内聚力下降、药物释放，实现感染部位靶向抑菌；C 子图为葡萄糖响应胰岛素递送微针贴片，高血糖环境中葡萄糖竞争性结合硼酸基团，破坏多酚 - 硼酸交联网络，水凝胶吸水溶胀快速释放胰岛素；正常血糖下硼酸重新与多酚结合，网络收紧减缓释药，规避低血糖风险；D 子图为靶向肠道痛风治疗水微球 UPA 级联响应机制，微球耐胃酸稳定，进入小肠碱性环境降解释放尿酸酶，尿酸分解产生 H₂O₂，肠道过氧化物酶催化生成 ROS，触发多巴胺氧化交联，提升微球内聚力固定在肠黏膜，长效降解尿酸。

▲图 7：大图标题为外源刺激激活多酚水凝胶内聚力动态调控，包含 A、B、C 子图，A 子图展示铁 - 多酚配位水凝胶经去铁胺 DFO 处理后的性能变化，DFO 高亲和力抢夺 Fe³⁺，破坏金属配位交联，水凝胶内聚力骤降实现无损剥离；配套受力 - 位移曲线对比加 DFO 前后猪皮粘接强度，直观证明螯合剂可快速解除粘接；B 子图为黑磷光敏剂复合 HA-DA/Fe³⁺可注射水凝胶，660nm 激光照射产生活性氧，催化多巴胺氧化生成大量共价交联，原位提升水凝胶内聚力，适用于肿瘤血管栓塞；C 子图为超声可逆调控 Fe - 多酚配位水凝胶，超声机械力打断金属动态键，水凝胶孔隙增大、内聚力降低；停止超声后配位键自发重建，性能可逆恢复，配套不同超声时长下水凝胶微观 SEM 图，清晰展示孔隙随超声时间扩大的变化规律，可用于超声控释药物体系。

Question: 本论文中所制备的材料为何性能优异？☘️多酚分子自带丰富酚羟基，可同时形成氢键、π-π 堆叠、金属配位、希夫碱共价键多重可逆 / 不可逆交联，构建高密度多层次三维网络，从分子层面大幅提升水凝胶本征内聚力；☘️多途径协同改性策略可叠加强化效果，氧化交联提供稳定共价节点，疏水缔合提供能量耗散通道，金属 / 硼动态键赋予自愈能力，纳米填料补充大量物理交联位点，多种作用力互补避免单一交联短板；☘️动态可逆交联键（金属配位、硼酸酯、疏水胶束）在外力作用下可可逆断裂重组，有效分散冲击能量，提升材料韧性、拉伸应变，不会因受力直接发生整体内聚断裂；☘️纳米填料均匀分散于高分子基体，穿插分子链形成物理缠绕，同时填料表面基团与多酚产生次级相互作用，进一步提高交联密度与结构稳定性；☘️多酚本身具备抗氧化、抗炎、抗菌生物活性，可减少体内炎症、组织水肿造成的材料溶胀破坏，维持水凝胶长期结构完整；☘️可精准平衡粘附力与内聚力，通过调控多酚含量、交联程度避免过度交联硬化，保证材料既能紧密贴合组织界面，又拥有充足网络内结合强度，不会出现界面脱粘或内部断裂两种失效模式；☘️可依靠内源 / 外源刺激实现内聚力动态自适应，匹配不同组织软硬、受力、降解需求，在使用全过程维持适配的力学性能。

总之，本文 首次以内聚力调控为核心主线，系统整合多酚水凝胶全部分子交联机理，打破过往综述仅聚焦粘附性能的单一视角；开创性将内聚力调控划分为静态单向调控与动态时序响应调控两大完整体系，清晰区分两类策略的适用场景、作用局限；全面汇总氧化、疏水、金属 / 硼交联、纳米填料四大协同强化路径，对比各类改性手段的力学、粘接、生物性能优劣，整理量化性能数据表直观对比商用医用胶；系统梳理体内 ROS、pH、葡萄糖等内源信号与光、超声、磁场等外源刺激调控内聚力的分子机制，提出 “时序智能响应” 新一代医用粘合剂设计思路；完整剖析当前领域粘附 - 内聚力制衡、强度柔性失衡、生物相容性等核心瓶颈，针对性提出仿生、多响应一体化、精准可控交联的未来研发方向，为伤口修复、肿瘤栓塞、生物传感等复杂临床场景下多酚智能水凝胶的开发提供完整、体系化理论框架与设计参考。

参考文献：https://doi.org/ 10.1002/adfm.202414294

来源：高分子学人