Nature：受精卵里的父母DNA搞分居，原来是为了"排队领资源"

精子与卵子结合后，二者并不是立刻融合成一体。在受精卵里，来自父母的两套染色体反而各自待在独立的“核”中，像两个小船并排、缓慢靠近，直到合并。

这种看似简单的空间隔离，长久以来被认为只是胚胎发育的过渡步骤，并不具备生物学意义。但是，本月Nature的一项研究却提出了一个意外的答案：这种“分开住”，并不是暂时现象，而是影响胚胎早期命运的关键设计。

那么，在最开始这一刻，精核和卵核为何要刻意保留这样一段距离？

撰文 | 玉保

论文题名信息丨图源：Nature

精子与卵子相遇、受精，是生命发育过程中最神奇的瞬间之一。受精后两套基因组共存在同一个细胞（受精卵）中。在高倍显微镜下，受精后的卵细胞并不像我们原来想象的那样立刻完成父源、母源基因融合。相反，在高等动物受精卵中，父源、母源染色体会各自形成一个独立的细胞核结构——原核（pronucleus）。

两个原核就像两个漂浮在胞质“海洋”中的小船，逐渐靠近，直到第一次有丝分裂来临前才最终消失。对于胚胎学家而言，这是再熟悉不过的景象。然而，卵子受精之后，为什么父源与母源染色体不立刻融合，而是分别停留在两个独立的原核中？

日本科学家对这个问题进行了多年探索，终于在2026年6月《Nature》上刊发了一篇题为《Cytoplasmic competition between separate parental pronuclei in zygotes》的论文[1]，研究由日本理化研究所北岛智也（Tomoya S. Kitajima）领衔，神户大学、九州大学、东京都立大学的11学者参与。

论文的第一作者京极博久、通讯作者北岛智也。丨图源：日本理化研究所

在过去的一个世纪里，学界认为原核是受精完成前的一种短暂过渡状态，雄原核主要功能是维持父源染色体完成去致密化，雌原核维持母源染色体完成减数分裂。类似两列火车在并轨前处于等待区，并不具备太多生物学意义。现代发育生物学研究主要集中在基因表达、表观遗传重编程以及胚胎基因组激活等问题上。相比之下，原核之间为何保持空间分离，看上去更像一个形态学细节，而不是一个功能性机制。但果真如此吗？

精巧的实验设计

在生殖中心的胚胎实验室里，胚胎师每天都会通过观察原核数量判断受精是否正常。正常受精卵有2个原核，因此被称为“2PN胚胎”。如果只观察到一个原核，则称之为“1PN胚胎”；若出现3个以上的原核，往往提示受精异常。

在这项研究中，最精彩的地方不仅在于提出了新理论，实验设计也极为巧妙。

首先，如果想证明“双原核有意义”，最大的困难在于如何排除遗传因素。因为只要改变受精过程，就很容易同时改变染色体数量、来源或DNA的状态。这样即使胚胎发育异常，也无法判断究竟是遗传信息出了问题，还是空间结构出了问题。

为了解决这个难题，研究团队用显微操作技术在小鼠植入前胚胎上开展了一系列实验。他们利用卵胞浆内单精子注射（ICSI），人为控制精子进入卵细胞后的空间位置。正常情况下，父源和母源染色体会形成两个原核；而在实验组中，研究人员让两套染色体进入同一个原核，形成所谓的“单原核双亲受精卵（1PN）”。

为了验证核大小究竟由DNA还是胞质决定。研究人员在卵母细胞阶段去除一半胞质或加倍胞质，然后让这些卵母细胞受精，得到胞质减半或加倍的受精卵。结果显示，原核大小随着细胞质的含量变化而同步变化，而与DNA含量无关。这是一项非常关键的证据。因为如果核大小主要由DNA决定，那么改变胞质量不应产生明显影响；而实验结果恰恰相反。这表明决定原核尺度的关键因素并非基因组大小，而是核与胞质之间的比例关系。

接下来，实验证实，原核大小的变化本身并不直接决定胚胎命运，真正受到影响的是原核内部的表观遗传环境。

那么，什么是表观遗传呢？

表观遗传是指不改变DNA序列本身，却能够影响基因是否被激活的一类调控机制。对于刚刚形成的受精卵而言，父源和母源基因组都需要经历一次大规模“重编程”：原有的精子和卵子基因组上的各种修饰被清除，胚胎中新的发育程序得以建立。这个过程高度依赖DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传标记。可以把基因组理解为一本大书，而表观遗传标记则像贴在不同章节上的便签和书签，告诉细胞哪些内容应该优先阅读，哪些内容暂时保持不变。如果这些标记的建立出错，即使DNA序列完全正常，胚胎也无法按照正确的时间顺序完成发育过程。

2PN的正常胚胎与1PN胚胎的表观遗传修饰差异（可见染色结果不同）

这项研究发现，在人为构建的单原核（1PN）双亲受精卵中，多个关键组蛋白修饰明显下降，其中最突出的两种修饰是组蛋白上的三甲基化修饰H3K4me3和H3K27me3。前者通常与基因激活有关，后者则更多参与基因沉默和发育程序调控。它们共同维护早期胚胎中基因表达秩序的建立。

研究团队并没有停留在“观察到了异常”层面，而是进一步开展了“挽救实验（rescue experiment）”。在生物学研究中，观察到机体的某种变化与疾病或发育异常同时出现，只能说明二者相关；只有当利用挽救实验、人为恢复这一变动后，若异常现象随之改善，才能说明两者之间存在因果关系。研究人员使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA（Trichostatin A）处理实验组胚胎。虽然TSA并不直接增加H3K4me3，但它能够改变染色质开放状态，促进部分表观遗传修饰的恢复。实验结果显示，1PN胚胎中降低的H3K4me3水平明显回升，而这些胚胎最终发育成幼鼠的概率也有所提高。

随后，研究团队又敲降了去甲基化酶Kdm5b。KDM5B的作用是去除H3K4me3修饰，因此抑制该酶后，H3K4me3水平重新升高。结果发现，胚胎发育能力也能够得到部分恢复。上述两个挽救实验具有重要意义。

结果表明，1PN胚胎发育能力下降并不仅仅是因为原核形态发生变化，而是因为原核扩大后导致表观遗传状态被扰乱；而当这些表观遗传标记被恢复时，胚胎发育能力也随之改善。

因此，原核分离之所以重要，并不是生物演化的bug，而是因为这种空间结构有助于胚胎建立正确的表观遗传修饰。

“胞质竞争”

本项研究中受精卵中的遗传信息依然保持完整，实验结果却出乎意料。假若传统的遗传决定论足以解释早期胚胎发育，那么这样的改变不应该造成严重后果；最初几次卵裂似乎并无明显异常。一些1PN胚胎甚至能够顺利发育到囊胚阶段。当研究人员进一步追踪时，发现这些胚胎的发育能力明显下降。这意味着问题并不在于细胞能否分裂进入不同的阶段，而在于这些胚胎细胞是否能够维持正确的发育时序。

这些实验结果第一次将“原核分离”从一个看似无关紧要的细胞形态，提升为影响胚胎命运的重要机制。回到一百年前，一些欧洲胚胎学家就在关心类似的问题：受精卵如何自发形成有序结构？相比于后来的分子遗传学，他们更强调空间组织、细胞间关系以及整体协调性。今天看来，这些问题并没有过时，而是以新的形式重现于胚胎学和发育生物学之中。

中国实验胚胎学的发展也深受这一传统影响。曾留学比利时的童第周先生关于鱼类胚胎细胞核移植的研究，以及留学法国的汪德耀先生对细胞发育规律的探索，都体现出对核-细胞质“整体发育过程”的关注，而不仅仅是单个基因的作用。

基于上述实验结果，研究者提出了“胞质竞争（cytoplasmic competition）”模型。可以把受精卵想象成一个刚刚建立的城市。城市中的各项资源有限，无论是建筑材料、运输工具还是能源，都需要在不同区域之间进行分配。两个原核就像两座新建的工厂，它们都需要从胞质中获取能量和原料。过去人们默认受精卵中的资源近乎无限，因此原核大小只是DNA数量和染色体结构的外在表现。

这项研究表明，情况并非如此，细胞核所需的关键蛋白实际上处于有限供应状。核孔复合体组分、核输入因子、染色质调控蛋白、维持表观遗传状态的酶类等，都需要雌雄原核去竞争，然后从胞质运送到细胞核。当研究人员把两个原核合并后，原核体积迅速增大，然而资源总量并没有同步增加。于是出现了类似“一锅汤里加太多水”的稀释效应。许多调控因子的局部浓度下降，导致表观遗传修饰难以维持。

对于哺乳动物的受精卵来说，双原核并非终点。受精后十多个小时内，父源和母源原核会逐渐靠近，并在第一次卵裂前融合成一个细胞核，从而进入有丝分裂阶段。此时，两套染色体被纳入同一个纺锤体系统。理研团队的论文表明，雌雄原核短期分离的时间窗口，具有重要的生物学意义。

对辅助生殖和克隆技术的启发

这项研究通过显微操作，人为构建出遗传信息相同、仅空间组织不同的受精卵，首次将“原核分离”从一个形态学现象提升为一个具有发育功能的机制。这是该研究的创新性所在，以及受到广泛关注的原因。

论文结果与辅助生殖技术密切相关。在试管婴儿临床中，1PN的胚胎并不罕见，约占受精卵总数的2-8个百分点。过去，人们主要从染色体数目和受精异常角度理解这一现象，而较少从原核及细胞质本身考虑；如果遗传检测结果没有明显异常，部分1PN胚胎被评估具有发育潜能。这项研究提示，即使DNA完全正常，仅仅因为原核与胞质的组织方式发生改变，也会影响胚胎的后续发育。这提示我们，对于胚胎质量的评估，不仅需要关注遗传信息，还需要关注核与胞质之间的空间组织状态。

这项研究，对于克隆技术也具有启发意义。在体细胞核移植（SCNT）中往往成功率不高，长期以来，科学家将发育失败归因于基因重编程不彻底，或体细胞的表观遗传印记未能被完全清除。这项研究提出了另一种可能：即使胞核重编程足够成功，核与胞质之间的比例关系依然可能是限制因素。如果一个细胞核进入了与其并不适配的胞质中，那么就会出现调控因子浓度不平衡等问题，从而影响胚胎发育结果。

新的研究趋势

更广泛地说，这项工作代表着近年来生命科学的一个重要趋势。过去三十年来，人们越来越关注发育的“空间”维度。从染色质三维结构到空间转录组学，从细胞器定位到组织微环境，生命活动不仅取决于机体中有哪些分子存在，还取决于这些分子的位置。

随着上世纪中叶DNA双螺旋结构被发现，以及分子生物学的兴起，生命科学逐渐形成了以基因为中心的研究框架。这一框架极其成功，也深刻改变了人们理解生命的方式。这是20世纪生命科学最成功的叙事之一：把生命理解为信息系统。DNA携带遗传信息，RNA负责传递信息，蛋白质执行信息。这样的框架极其成功，它解释了遗传病、肿瘤、进化，也推动了PCR、转基因技术和基因组学的发展。

“胞质竞争”模型（受精卵中雌、雄原核竞争细胞质中的资源），实际上是一种颇具“整体论”（Organicism）色彩的说法。细胞核与细胞质的关系、各类细胞器之间的互动，已有成千上万篇文献涉及。理研团队的结果提示，在经典遗传学的基础上，细胞质环境与空间结构，可能比过去认为的更深度地参与了遗传信息的编码和解码过程。某种意义上，这使人们重新关注百年前被淡忘的“整体论”与“发育动力学”等经典问题。

相对于以基因为中心的“主流”研究，近代欧洲胚胎学传统中对于空间组织、自组织和整体性的研究，则相对边缘化。遗传信息无法脱离空间而存在。同样的DNA序列放在不同细胞中，会产生完全不同的命运；同样的染色体，在不同核质环境中，将表现出不同的发育潜能。当然，现代分子生物学并非完全忽视空间结构。例如过去三十年中，染色质组织、核结构与表观遗传调控等领域已成为重要研究方向。但这些研究大多聚焦于基因调控机制，较少探讨核与胞质空间关系本身是否具有生物学功能。

当我们在显微镜下观察受精卵时，会看到两个缓慢靠近的原核。它们彼此分离，又彼此依赖，最终合二为一。遗传信息如何在细胞空间中组织变化，同样是生物正常发育的关键因素，也体现了生命演化的美妙。

参考文献

[1] Kyogoku H, et al. Cytoplasmic competition between separate parental pronuclei in zygotes. Nature.2026 Jun;654(8117):189-197

[2] 童第周, 吴尚懃, 叶毓芬, 等. 鱼类细胞核的移植. 科学通报, 1963, 14: 60

3 鲍仕登,汪德耀. 核骨架组织特征及其与DNA拓扑组织的关系. 中国科学B1988 (12): 1277-1286

[4] Mayer W, et al.Spatial Separation of Parental Genomes in Preimplantation Mouse Embryos.J Cell Biol. 2000;148(4):629–634.

[5] Burton A, Torres-Padilla ME.Chromatin dynamics in the regulation of cell fate allocation during early embryogenesis.Nat Rev Mol Cell Biol.2014;15(11):723–735.

[6] Levy DL, Heald R. Nuclear size is regulated by importin α and Ntf2 in Xenopus. Cell. 2010 Oct 15;143(2):288-98.

[7] Longo SK et al. Integrating single-cell and spatial transcriptomics to elucidate intercellular tissue dynamics.Nat Rev Genet. 2021;22:627–644.

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