北京
近年来，蜱传病毒（tick-borne viruses）引发的人兽共患病已成为全球公共卫生领域的重要关注对象。内罗病毒（Nairovirus）是一类重要的蜱传病毒，克里米亚-刚果出血热病毒（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus，CCHFV）是其代表成员。由于其较高的致病性和流行风险，CCHFV已被世界卫生组织列为重点关注的新发病原体之一。然而，目前针对内罗病毒感染尚缺乏特异性抗病毒药物，其复制调控机制仍有诸多关键科学问题亟待阐明。
核蛋白（Nucleoprotein，NP）是病毒复制过程中不可缺少的关键蛋白，负责包裹病毒基因组RNA并形成核糖核蛋白复合物（Ribonucleoprotein, RNP）。然而，除了经典的RNA包裹功能外，NP是否还具有其他调控RNA命运的功能一直缺乏深入研究。
近日，中山大学生物安全学院孙力涛教授与首都医科大学吴燕教授团队合作，在PNAS 期刊发表了题为《Structural Insights into the Nairovirus Nucleoprotein Endonuclease Activity》的研究论文。该研究以内罗病毒属的塔城蜱病毒1（Tacheng tick virus 1，TcTV1）为研究对象，解析了其核蛋白的原子分辨率结构，揭示了NP此前未被发现的核酸内切酶活性及其作用机制，并进一步筛选鉴定出具备双重抑制作用的小分子化合物。由于相关功能域在内罗病毒中高度保守，该研究不仅为理解内罗病毒RNA选择与命运调控机制提供了新的理论框架，也为开发广谱抗内罗病毒药物奠定了结构基础。
图1 TcTV1 NP与核酸复合物结构
研究团队首先系统分析了TcTV1 NP的核酸结合与RNP组装特性。结果表明，虽然NP对核酸的识别缺乏序列特异性，但在与核酸分子结合后会发生显著构象重排，进而驱动自身聚合并形成以四聚体为核心结构单元的RNP复合物，为病毒RNP的组装提供结构基础。进一步研究发现，TcTV1 NP除经典的RNA包裹功能外，还具有独特的内源性核酸内切酶（Endonuclease）活性。生化实验显示，该酶活性具有独特的非金属离子依赖性，并对底物结构表现出高度的选择性。它能够高效切割非结构化的单链RNA（ssRNA），而对具有稳定二级结构的RNA则几乎不发生剪切，提示NP能够根据RNA结构特征选择性调控RNA的命运。
图2 病毒复制过程中RNP的组装模式图
机制研究进一步揭示，NP的茎部结构域（Stalk domain）是协调其多重功能的关键结构枢纽。该结构域不仅参与RNA结合与NP寡聚化，还共同构成RNA进入核酸酶活性位点的通道，从而影响RNA底物的命运。这种由NP介导的RNA识别与分选机制，是内罗病毒复制调控的关键环节。基于上述发现，研究团队进一步开展了靶向NP的小分子筛选工作，成功鉴定出一种具备双重作用模式的小分子抑制剂。该化合物既能够阻断NP与RNA的结合，又能够抑制其核酸内切酶活性，从而协同干扰NP发挥生物学功能。鉴于该功能位点在不同内罗病毒中高度保守，这一发现为开发广谱抗内罗病毒药物提供了新的潜在靶点。综上，本研究揭示了内罗病毒核蛋白兼具RNA包裹和RNA降解双重功能，提出了NP介导RNA命运调控的新机制，拓展了人们对内罗病毒复制调控策略的认识，为深入理解内罗病毒生物学特性提供了新的视角，也为靶向NP的广谱抗病毒药物研发奠定了理论基础。
本文转载自：中山大学生物安全学院
本期编辑：木木
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