安全长效，破局之道！ HORIZON-X研究拓宽HER2 ADC治疗乳腺癌的疆界

*仅供医学专业人士阅读参考

在乳腺癌治疗版图中，HER2是最具代表性的治疗靶点之一。从曲妥珠单抗开启抗HER2治疗时代，到TKI和双靶方案不断延长患者生存，再到抗体偶联药物（ADC）以“精准递送+强效杀伤”的机制重塑后线治疗格局，HER2靶向治疗的每一次迭代，几乎都伴随着乳腺癌治疗理念的更新。

不过，ADC时代也把两个新的临床命题推到台前：第一，当强效载荷和旁观者效应突破传统HER2阳性边界后，HER2低表达、甚至超低表达水平的患者能否真正从HER2 ADC中获益；第二，在疗效不断提高的同时，治疗能否保持可管理的安全性，并支持患者长期用药。

前者决定HER2 ADC能否拓宽可治疗人群，后者决定早期缓解能否转化为持久获益。对于晚期乳腺癌患者而言，疗效起得来固然重要，疗效守得住、治疗用得久同样关键。

▲瑞康曲妥珠单抗示意图

在这一背景下，中国新型HER2 ADC瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）受到关注。该药由HER2靶向抗体曲妥珠单抗、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂载荷组成，设计上兼顾肿瘤细胞内有效释放、旁观者杀伤效应和循环稳定性。

为了系统评价它在不同HER2表达水平及不同实体瘤中的安全性与抗肿瘤活性，研究者开展了全球多中心I期HORIZON-X研究。此前发表于Journal of Clinical Oncology的HORIZON-X分析数据已经显示，全部患者确认ORR为59.9%，HER2阳性乳腺癌ORR为76.3%，HER2低表达乳腺癌ORR为60.4%，间质性肺病（ILD）发生率为2.6%[1]。

由于这次分析中位随访仅7.5个月，PFS和DOR尚不成熟，因此仍需回答两个问题：早期肿瘤缓解能否转化为长期疾病控制？治疗暴露延长后，安全性谱是否依然稳定？2026年发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的HORIZON-X最终分析[2]，为这两个问题提供了更充分的答案。

全球多中心I期研究：从剂量探索走向长期获益验证

具体而言，HORIZON-X是一项全球、多中心、首次人体、I期临床研究，纳入标准治疗失败或不能耐受的不可切除、晚期或转移性HER2表达或HER2突变实体瘤患者。研究在38家中心开展，SHR-A1811按每3周一次静脉给药，剂量范围为1.0-8.0mg/kg。研究主要终点包括剂量限制性毒性、安全性和II期推荐剂量，关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率、药代动力学和免疫原性。

截至最终分析，研究共纳入396例患者，中位年龄55岁，ECOG体能状态均为0-1分。乳腺癌患者是本研究的最大研究人群，共246例，占全部患者62.1%，其中HER2阳性乳腺癌136例，HER2低表达乳腺癌110例。就HER2阳性乳腺癌而言，99.3%接受过曲妥珠单抗，43.4%接受过帕妥珠单抗，14.7%接受过T-DM1，71.3%接受过HER2 TKI；患者整体既往治疗充分，HER2阳性乳腺癌队列在转移阶段中位既往治疗线数为4线，HER2低表达乳腺癌队列为3线，治疗难度较大。

▲入组乳腺癌患者的临床特征

与既往早期分析相比，本次最终分析重点补充了PFS和DoR等长期疗效终点，同时更新了长期安全性数据。在总体396例晚期实体瘤患者中，瑞康曲妥珠单抗显示出广谱抗肿瘤活性：确认ORR为58.6%，中位PFS为11.1个月，中位DoR为16.2个月。

对于一个纳入多癌种、多线经治患者的I期研究而言，这一结果提示瑞康曲妥珠单抗并非仅有短期缩瘤信号，而是具备持续疾病控制能力。这使HORIZON-X不再只是是否有效的早期信号研究，更进一步回答了疗效能持续多久、安全性是否可承受等核心问题。

疗效硬核：HER2阳性乳腺癌PFS达25个月量级

乳腺癌队列的结果尤为突出。HER2阳性乳腺癌患者确认ORR达到78.7%，中位DoR为25.1个月，中位PFS为25.0个月。考虑到该队列患者多数既往接受过抗HER2治疗，且相当比例接受过TKI、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1等治疗，这样的缓解深度和持续时间，显示了瑞康曲妥珠单抗在多线经治HER2阳性乳腺癌中的强效潜力。

▲HER2阳性乳腺癌患者的DOR和PFS

研究人员也对瑞康曲妥珠单抗与既往HER2 ADC研究进行了比较。例如，DESTINY-Breast01研究中，T-DXd在既往多线治疗HER2阳性转移性乳腺癌中的疗效数据为：ORR为60.9%、中位PFS为16.4个月[2]，而HORIZON-X中HER2阳性乳腺癌队列的PFS和ORR从数值上显示出值得关注的表现。

以上结果，让HORIZON-X为瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌后续确证性研究中进一步验证疗效提供了坚实依据。

从HER2低表达到超低表达/阴性：旁观者效应打开边界想象

HER2 ADC带来的最大治疗理念变化之一，是HER2表达不再只是阳性与阴性的二分法。HORIZON-X在HER2低表达乳腺癌中的结果，为这一趋势再添证据。

在HER2低表达乳腺癌队列中，瑞康曲妥珠单抗确认ORR为61.8%，中位DoR为12.4个月，中位PFS为11.0个月。中心实验室确认的HER2低表达人群中，ORR为67.4%，中位PFS为11.3个月，中位DoR为15.9个月。这表明，即便HER2表达水平低于传统HER2阳性标准，瑞康曲妥珠单抗仍可带来可观的缓解和持续疾病控制。

▲HER2低表达乳腺癌患者的DOR和PFS

更值得关注的是探索性HER2超低表达/阴性乳腺癌患者。中心实验室检测显示，54例HER2超低表达/阴性患者中，确认ORR为59.3%，中位PFS为9.8个月，中位DoR为10.8个月；在HR阳性且HER2超低表达/阴性患者中，瑞康曲妥珠单抗同样展现出治疗潜力。

过去，这类患者通常较难从HER2靶向治疗中获益，但HORIZON-X研究显示，该人群ORR达64.6%，中位PFS为10.9个月。其背后可能与瑞康曲妥珠单抗的膜通透性载荷及旁观者效应有关，使药物有机会作用于HER2表达极低或异质性较强的肿瘤细胞，为更多患者带来治疗希望。

难治人群获益依然惊艳：肝转移与脑转移数据提供临床想象

晚期乳腺癌中，肝转移和脑转移往往提示更高疾病负荷和更复杂治疗挑战。

在HORIZON-X研究的伴肝转移HER2阳性乳腺癌患者中，瑞康曲妥珠单抗中位DoR为30.4个月，中位PFS为27.8个月，与总体HER2阳性乳腺癌队列结果基本一致。HER2低表达乳腺癌伴肝转移患者中，中位DoR为10.8个月，中位PFS为10.9个月，也显示出稳定获益趋势。这提示，对于具有高进展风险的肝转移患者，瑞康曲妥珠单抗的疾病控制并未明显削弱。

▲肝转移患者的DOR和PFS数据

脑转移方面，基线存在脑转移的HER2阳性乳腺癌患者占13.2%，其中位PFS为14.1个月；HER2低表达乳腺癌基线脑转移患者样本较少，中位PFS为8.5个月。结合既往REIN研究中瑞康曲妥珠单抗单药在HER2阳性乳腺癌脑转移患者显示出的疗效信号[3]，HORIZON-X进一步支持其在中枢神经系统受累人群中的探索价值。

安全性的“定海神针”：低ILD发生率构成差异化安全窗口

HER2 ADC的疗效竞争日益激烈，安全性正在成为决定临床可及性和长期治疗价值的关键因素。

HORIZON-X最终分析显示，瑞康曲妥珠单抗整体安全性谱与既往报道一致，延长随访后未观察到新的安全性信号；治疗相关不良事件导致停药的比例仅为8.6%；最常见治疗相关不良事件，整体符合拓扑异构酶I抑制剂载荷ADC的已知毒性谱。

从患者能够直接感知、并可能影响持续用药体验的不良反应来看，瑞康曲妥珠单抗同样呈现出值得关注的安全性特征。全组≥3级治疗相关疲劳仅发生4例，发生率仅为1.0%，较同类ADC更优。瑞康曲妥珠单抗治疗组的治疗相关ILD发生率为2.5%，多数为1-2级；相较于部分既往HER2 ADC研究中更高的ILD发生率，瑞康曲妥珠单抗在HORIZON-X中呈现出较低的肺毒性信号。这可能与其药物抗体比、在有效载荷临近酶切位点处引入手性环丙基、较高血浆稳定性和较低循环游离毒素暴露有关。

此外，根据瑞康曲妥珠单抗的最新说明书，对于发生2级ILD的患者而言，它的处理方式不同于其他同类ADC[4]，无需永久停用，可中断治疗直至恢复，恢复后可根据风险评估降低一个剂量水平继续治疗[5]。

总的来看，在规范管理前提下，瑞康曲妥珠单抗显示出相对宽的安全窗口，为长期治疗提供了可能。

从概念验证到确证研究，瑞康曲妥珠单抗迈出关键一步

HORIZON-X最终分析以更长随访和更完整终点，进一步确认了瑞康曲妥珠单抗在HER2表达或突变晚期实体瘤中的临床潜力。

对于乳腺癌而言，它的价值不仅在于HER2阳性人群中取得深度且持久的缓解，也在于HER2低表达及HER2超低表达/阴性探索人群中显示出突破传统边界的可能；不仅在于ORR、PFS和DoR等疗效指标亮眼，也在于ILD发生率较低、停药率相对可控，为长期治疗提供了重要支撑。

HORIZON-X研究的结果证实了瑞康曲妥珠单抗高效与高安全性并存的临床优势；完成了从分子设计到临床概念验证的关键一步，并为HORIZON-Breast01等后续确证性研究奠定基础。

对于多线经治、耐药或HER2表达边界模糊的乳腺癌患者，瑞康曲妥珠单抗提供了新的治疗想象；对于HER2 ADC领域，它则提示我们：下一阶段的竞争不只是更强缩瘤，更是更长获益、更可管理、更广边界的综合较量。

参考文献：

[1].Yao H, Yan M, Tong Z, et al. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial. J Clin Oncol. 2024;42(29):3453-3465. doi:10.1200/JCO.23.02044

[2].Yao H, Yan M, Tong Z, et al. SHR-A1811, a novel HER2-targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors (HORIZON-X): a global phase 1 trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):104. Published 2026 Mar 19. doi:10.1038/s41392-026-02612-9

[3].Yan M, Lv H, Li H, et al. HER2-ADC trastuzumab rezetecan (SHR-A1811) in HER2-positive breast cancer with brain metastases: Update results from REIN trial[J]. 2025. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.1017

[4].注射用德曲妥珠单抗说明书（修订日期：2026年03月25日）

[5].注射用瑞康曲妥珠单抗说明书（修订日期：2026年03月17日）

本文作者丨BioTalker