上海
阿尔茨海默病（AD）病理特征主要为β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、tau蛋白异常磷酸化所致神经原纤维缠结，但这仅能部分解释AD的疾病发展机制。目前认为，神经元和突触丢失、神经炎症和线粒体功能障碍等原因也是导致AD的病理机制。
既往淀粉样变性病和tau蛋白病的临床前研究发现，短暂阻断PD-1/PD-L1通路将触发一系列免疫级联事件，达到减轻神经炎症并延缓疾病进展的作用。基于这一原理，研究人员设计了一种全人源的抗PD-L1抗体IBC-Ab002，该抗体经过Fc效应沉默和FcRn结合减弱改造，可短暂地激活外周免疫系统，恢复其保护大脑并抑制脑内炎症的作用。
近日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表了IBC-Ab002的首次人体研究（first-in-human）结果，表明不同剂量的IBC-Ab002均显示出较好的耐受性、药代动力学和药效动力学特征，未观察到淀粉样蛋白相关影像学异常的证据或治疗相关严重不良事件的发生。文章表示，基于本次令人满意的积极结果，支持在早期AD中进一步开展系统性、间歇性给药方式的PD-L1抑制剂疗法。
截图来源：Nature Medicine
这是一项随机、双盲、1b期临床研究，共纳入符合要求的早期有症状的阿尔茨海默病患者40例。研究人员将患者随机分配至1、3、6、15、30 mg/kg剂量组，每个剂量组中使用IBC-Ab002和安慰剂的患者比例为3：1，共给药4次（间隔3个月）。
安全性方面，所有患者均报告了治疗相关不良事件，常见的有疲劳、头痛和输液相关反应。整体而言，患者对IBC-Ab002的耐受性较好，观察到的不良事件与已知的PD-1/PD-L1抑制剂相似，未观察到严重危及生命安全的不良事件发生。影像学检查也未观察到淀粉样蛋白相关影像学异常。
药代动力学方面，IBC-Ab002半衰期仅为4天左右，在后续每次输注前，所有剂量下血清药物浓度均降至定量下限（LLOQ）以下，无药物蓄积。
药效动力学方面，经流式细胞术测定，当血清浓度＞1 μg/ml时，外周T细胞上的PD-L1占有率达80%~100%，在两个高剂量组中，PD-L1占有率在给药后约2个月内恢复到基线水平，符合预期的间歇性暴露特征。此外，研究人员同样观察到PD-L1抑制剂用药后触发机体的免疫应答，给药后第7天，T细胞激活反应达到短暂性峰值，并在下一次给药前恢复至基线水平，提示间歇性给药的方式触发了瞬时的外周免疫应答。
此外，探索性分析发现，在接受脑脊液检查的患者中，相较于使用安慰剂的患者，使用最大剂量（30 mg/kg）IBC-Ab002的患者神经颗粒素降低23.1%、总Tau蛋白（tTau）降低12.4%、磷酸化Tau 181（pTau181）降低11.0%，但未显示出具有统计学意义。文章指出，这可能与样本量小有关，仍需开展更大规模的研究和更长时间的随访，来明确观察到药效动力学信号能否最终转化为可测量的血浆值变化。
总之，从这项研究结果来看，在早期有症状的阿尔茨海默病患者中使用不同剂量的IBC-Ab002，均可观察到可接受的安全性和良好的耐受性特征。文章指出，由于IBC-Ab002并不靶向特定的蛋白病变，因此，也可能适用于其他神经炎症促进疾病缓慢进展的慢性神经退行性疾病。
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题图来源：123RF
参考资料
[1] Croese, T., Mummery, C.J., Bregman, N. et al. Immunotherapy with a short-lived anti-PD-L1 antibody in Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, double-blind trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04547-8
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