专家带你看懂肿瘤临床试验中的重点丨直播回顾

整理者：Tony

审核人：施伟伟教授、包大包版主

快速阅读指引：

看懂临床试验重点(约2800字，阅读约6分钟)

·为什么用“中位数”，不用“平均数”？

·KM生存曲线，怎么看？

·HR——风险比，是什么意思？

·P值——研究的“及格线”？

·瀑布图——每位患者的疗效都摆上？

·森林图与亚组分析——怎么正确看待“某一类人效果不好”？

在线答疑解惑(约3900字，阅读约9分钟)

·95%置信区间是什么意思？

·HR（风险比）的“风险”指的是什么？

·Ⅰ期或Ⅱ期的临床试验有哪些关注重点？

·对参与临床试验优先级排序有什么看法？

·ADC药物临床试验应看重哪些数据？

大家平时学习抗癌知识时，接触最多的就是各种临床试验的数据。通过这些数据，我们试图去判断一个药好不好、一个方案值不值得用。但说实话，要理解这些内容并不容易——PFS、OS、HR、P值、KM曲线、森林图……这些缩写和名词堆在一起，就像一堵墙，将非专业的人挡在了外面。

7月2日，微信公众号“施大夫的笔记本” 作者——中国人民解放军总医院施伟伟教授在科普直播中，以经典的FLAURA和FLAURA2临床研究为例，帮助大家更好地理解：HR的本质，P值的真相，看懂亚组分析森林图等临床试验中的重点信息。

看懂肿瘤临床试验的重点

在医患沟通中，信息壁垒大致可以分为三个层次：

• 第一层：知道医生用什么药、怎么用。
• 第二层：知道这个药为什么比另外一个药好——能看懂研究的基本结论。
• 第三层：知道研究的结论能不能经得起检验——这个药是对所有人都好，还是只对特定人群好？获益能持续多长时间？

今天我们要讨论的，就是第三层。

对年轻的肿瘤科医生来说，涉及到统计学的内容已经是在“跨行”了。对患者和家属来说，要求就更高了。所以今天的任务就是：用最通俗的语言，把这些统计名词一个一个拆开讲清楚。

一、疗效评价的三个核心指标

1. PFS——无进展生存期

用药后，患者能维持多长时间不出现疾病进展。是评估药物“能管多久”的一个重要指标。

在EGFR突变领域，奥希替尼（三代靶向药）一线治疗的中位PFS大约在18~19个月左右。但具体到不同人群——比如19Del和21 L858R突变——数据是不一样的。这涉及到后面要讲的亚组分析和森林图。

2. OS——总生存期

国家药监局和美国FDA最关注的指标。一个药到底能不能“打”、够不够“抗打”，最终要看OS。

为什么？因为有的药PFS不错，但后续没有有效的治疗手段，患者最终还是没能延长生存。OS才是检验一个药物长期价值的金标准。

目前我国在临床试验设计中，有时会以PFS作为主要终点先行申报，OS作为后续随访的确证终点。这种路径在监管层面是允许的，但前提是最终OS数据要经得起检验。

3. ORR——客观缓解率

这是“眼前”的疗效——用了药之后，肿瘤会不会缩小？100人里有多少人肿瘤缩小了？

但要注意：缩瘤高的不一定活得久，活得久的不一定缩瘤高。就像评价一个战士，不能只看一项技能。一个优秀的药物应该是“六边形战士”——每项指标都要经得起检验。

另外还有一些特殊情况，比如抗血管靶向药（安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼等），它的ORR可能不高，但能让肿瘤“一直不长”——这就是疾病控制率（DCR）的价值。所以除了ORR，还要关注DCR。

二、为什么用“中位数”，不用“平均数”？

在临床试验中，用的词叫中位数（中位PFS、中位OS），而不是平均数。

打个比方：我和马云一起算平均工资，我的收入会被“平均”得很高，但这个数字不能代表我的真实水平。我和姚明放在一起算平均身高，也会得出一个很“好看”的数字，但同样没有意义。

临床试验也是同理——如果一群人中有一个人活了5年，另外10个人都只活了1个月，平均数会被那个5年拉得很高，不能真实反映“大多数人”的情况。

中位数就是把所有患者的时间从短到长排队，排在正中间那个人的时间，才是最能代表“典型患者”的数值。

三、KM生存曲线，怎么看？

KM曲线是临床试验中最直观的图表之一。曲线每下降一格，就代表有一个患者发生了“事件”——PFS曲线里是疾病进展，OS曲线里是死亡。

我们希望看到的是：新药的曲线在对照组的上面，分得越开越好，降得越慢越好。

比如FLAURA2研究中，奥希替尼联合化疗的红线落在奥希替尼单药的蓝线上面，说明联合治疗能让患者更长时间不进展。右边OS曲线也呈现同样的趋势——两个图结合起来看，结论就清晰了。

有些ALK抑制剂（如洛拉替尼的CROWN研究）或MSI-H患者的免疫治疗，KM曲线的尾部几乎拉成了一条横线——代表有相当比例的患者获得了超长控制，这是最理想的状态。

那么，曲线分不开，药就不好吗？

也不能一概而论。比如抗血管药物，它的KM曲线可能分开得并不“剧烈”，但能让肿瘤稳定控制、不进展，同样是有价值的。所以读曲线时，要结合药物机制来理解，不能机械套用。

四、HR——风险比，到底是什么意思？

HR的全称是风险比（Hazard Ratio），比1小就是好，越低越好，代表着新药风险越低。

换算口诀：用 1 减去 HR = 风险降低了多少。

HR 0.46 → 降低约 54%

HR 0.62 → 降低约 38%

如FLAURA研究里，奥希替尼对比一代药，PFS的HR是0.46——意味用三代药比用一代药，疾病进展或死亡的风险降低了54%。

不过HR的解读要建立在KM曲线形态合理的前提下——如果两条曲线存在交叉或明显不符合比例风险假设，单纯看HR可能会产生误导。这个细节通常是统计师和临床研究者重点关注的。

五、P值——研究的“及格线”

P值解决的核心问题只有一个：这个研究的结论，到底是不是靠运气撞出来的？

P<0.05是学术界约定俗成的“及格线”——意思是：假设这个药完全无效，那么靠运气观察到目前这么大疗效差异的概率，不到5%。

但需要注意几点：

1. 0.05只是一个约定，不是铁律。有些疗效特别好的研究，P值能做到0.001甚至更小，那说服力就更强。有些研究刚好做到0.051，差一点点没跨过门槛，就会引发学术界讨论“门槛是不是太严了”。
2. 监管机构（FDA、药监局）最关心P值。他们要做的是确保批准上市的药物不是靠运气“撞”出来的。
3. P值显著不等于疗效好。P值只回答“有没有差异”，不回答“差异有多大”。差异有多大要看HR和绝对获益。

六、瀑布图——每位患者的疗效都摆在上面

瀑布图把入组的每一位患者的肿瘤变化幅度都画出来了。

横坐标是“0”——在0线以下的柱子，代表肿瘤缩小；在0线以上的柱子，代表肿瘤进展。缩得越深的柱子（越往下），说明疗效越好；如果柱子到了-100%，说明肿瘤完全消失（CR，完全缓解）。

大家看瀑布图时，最希望看到的是：所有柱子都在0线以下，整体朝下流淌，越深越好。这意味着绝大多数患者都能从治疗中获益。

但现实往往不是这样。有些柱子仍然在0线以上——代表部分患者对治疗原发耐药，肿瘤不但没缩小反而增大了。

这就引出一个临床现实：在用药之前，没有人能100%确定自己属于“有效”的那一群。医患沟通时也会坦诚这一点。

七、森林图与亚组分析——怎么正确看待“某一类人效果不好”？

森林图是临床试验中把不同亚组（男性/女性、老年/年轻、亚裔/非亚裔、19Del/21 L858R等）的疗效分别列出来的一张图。

需要注意的是：森林图里的某些亚组数据，不一定有统计学上的“最终话语权”。

有些亚组样本量很小，在统计设计时并没有分配足够的“检验额度”（α），所以即使看起来效果不好，也不能下结论说“这类人用这个药不行”。

但现实中经常出现一个问题：某个研究的某一个亚组数据被单独拎出来，在媒体上广泛转载，尤其是涉及商业竞争时，容易被放大解读，造成患者不必要的担忧。

以FLAURA研究为例：在OS森林图中，亚裔亚组和21 L858R突变亚组一度呈现出“获益不明显”的趋势。当时有一些解读认为“亚裔用奥希替尼效果不好”。

但实际上，FLAURA研究的整体结论是明确的：奥希替尼优于一代TKI。亚裔亚组的数据受到后线治疗可及性等多种因素影响——东亚地区患者进展后接受后续治疗的机会更多，这会抬高对照组的OS，从而稀释两组差异。这不是说“亚裔用奥希替尼不获益”，而是研究设计的客观局限在亚组层面的反映。

所以看森林图的时候，一定要记住：整体结论优先，亚组数据仅供参考。真正的结论要看研究预设的主要终点和整体分析结果。

八、从FLAURA到FLAURA2——研究的进阶逻辑

FLAURA研究要回答的问题是：三代药比一代药好不好？结论是肯定的——奥希替尼优于一代TKI。

FLAURA2研究要回答的问题是：在奥希替尼的基础上加化疗，会不会更好？结论也是肯定的——PFS和OS都取得了阳性结果。

但这就引出了临床上真正需要讨论的问题：是所有患者都应该加化疗，还是只有一部分人应该加？哪部分人最能从加法中获益？哪部分人加了反而增加副作用负担？

这就是临床医生在学术会议和日常诊疗中反复讨论的焦点——“治疗做加法，患者做减法”——意思是：不是盲目地给所有人加药，而是精准识别出真正需要加法、能从加法中获益的那部分患者。

在线答疑解惑

问：KM曲线上经常会标一个“95% CI（95%置信区间）”，后面跟着一个范围，比如0.37~0.57。请问这个95%置信区间是什么意思？如何通过它来判断这个药靠不靠谱？

施伟伟教授：置信区间是什么？临床试验入组的患者是三五百人，拿这些人的数据去推测整个患者群体的真实情况，里面就存在“不确定性”。置信区间就是用来描述这个不确定性的——它告诉我们，真实的疗效有多大可能落在哪个范围内。

打个比方，森林图里把人群分成各种亚组——男性、女性、亚裔、欧美裔等。每个亚组人数更少，可能就几十人，这时算出来的置信区间就很宽，跨度很大，比如从0.2跨到1.2，说明这个估计不稳定、结论不可靠，很可能只是偶然因素造成的。但不能根据参与人数少就下结论说这个药对这类人有效或没效。

看置信区间最关键看什么？——看它有没有“跨1”。HR=1代表两组没有差异。如果整个置信区间都在1的左边，比如0.37-0.57，说明我们有相当把握这个药确实比对照好。如果区间跨过了1，比如0.8-1.2，那就说明“这个药可能没效果”的可能性不能被排除，统计学上叫“差异没有统计学意义”。

FLAURA这样的大型研究，总体结论的置信区间通常很稳定，完全在1的左边，所以结论可靠。有些研究置信区间上限到0.97、0.98，只要没超过1，仍然算有统计学意义。但一旦跨过1，结论就不成立了。

一句话：看置信区间，最要紧的就是看它有没有跨过1。不跨1，结论成立；跨了1，结论不成立。P值就是给这个判断做“背书”的——区间不跨1，P值才能小于0.05；跨了1，P值一定大于0.05。

问：我们知道了HR（风险比）越小越好，但不太理解它为什么叫风险比？这个“风险”指的是什么？HR在临床试验里扮演什么角色，为什么这么看重它？

施伟伟教授：HR是风险比，也可以叫危险比。它衡量的是两组在KM曲线上任何一个时间点发生事件的“瞬时速度”的比值，不是针对某一个患者说的，不是说“我用了奥希替尼就一定能把风险降多少”。

做统计分析时，在中位值没出来、ORR也没出来时，需要一个数值来判断两组有没有差异——HR就是干这个的，把两组在任何时间点的“瞬时风险速率”做一个对比。

而真正让HR越来越受重视的，是免疫治疗时代。

化疗90%-95%的患者肿瘤会缩小，靶向治疗EGFR突变患者大概70%有效。但免疫治疗呢？晚期肺癌里真正能从中长期获益的，可能只有20%左右，大部分人无效，病情很快就进展了。

问题来了：如果用中位PFS来评价免疫治疗，那些早期快速进展的人会把曲线拉得很低，中位数算出来可能跟化疗差不多，甚至还不如——但那一小部分真正获益的人，到后期曲线会拉出一条很长的“尾巴”，长期生存很好。只看中位数值，看不出这个优势。

为了证明免疫治疗的价值，就需要找到其他维度来评估，其中一个重要的维度就是HR。

简单总结：化疗时代看中位数值就够了；靶向治疗时代在纵坐标50%处“横切一刀”，对比中位值；免疫治疗时代，因为只有少数人获益，中位值体现不出价值，要“纵切”——在任何一个时间点，比如1年、2年、3年，去对比两组此时此刻的生存率差异，这个差异就是通过HR来量化的。

问：如果看Ⅰ期或Ⅱ期临床试验，关注的重点和Ⅲ期还一样吗？对于Ⅰ期或Ⅱ期的临床试验，应该怎么认识其局限性？

施伟伟教授：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，目标完全不一样。这三个阶段的成功率差别很大——Ⅰ期走到Ⅱ期大约50%，Ⅱ期再到Ⅲ期又会筛掉一部分，但Ⅲ期一旦做出来，成功率就会高很多。

Ⅰ期主要是做毒性探索——安不安全、副作用多大、怎么用。所以Ⅰ期试验入组的患者，大多是标准治疗都用过、没有现成方案的人。Ⅱ期是中间的桥接，主要看有效性，绝大多数会做一个简单的ORR，看有效率是多少。

但现在情况比以前复杂了。免疫治疗和一些精准靶向药物的出现，让Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的界限开始模糊。因为有些药机制明确、毒性不大，Ⅰ期做得比较大，后面直接就能桥接到Ⅲ期。前提是机制必须非常明确。不过ADC类药物还是要一步一步走，尤其是毒性方面需要大量探索。

铺垫这么多，再说回来：患者入组Ⅰ期，到底关心什么？Ⅰ期研究里关注的采血点、药物代谢曲线，对患者本人没有直接的治疗价值。但对药企来说，要知道药物怎么代谢，才敢定剂量——是一天吃一粒还是两粒，吃两周停一周还是连续吃全都在Ⅰ期里摸出来。所以参与Ⅰ期试验的患者，贡献是很大的。

什么样的患者可以去参加Ⅰ期？往往是没标准治疗了、不用就没别的机会了。比如目前的泛KRAS抑制剂，能覆盖多种KRAS突变，很多还在做Ⅰ期和Ⅱ期，患者在没有其他选择时，是值得考虑的一条路。

问：有时候也看到一些Ⅱ期临床试验也会有KM曲线，跟Ⅲ期好像基本一样，就是人数可能不太一样。那怎么来看待Ⅱ期临床试验的重点？

施伟伟教授：Ⅱ期研究主要是为了初步了解药物的有效性如何。有些会加一个对照组，但Ⅱ期做对照的意义并不大。之所以做，可能是想先拿个初步数据做参考。

如果只做有效性、不跟标准治疗对照，数据确实没那么全面。但做了对照也有问题——统计强度不够，主要是患者样本量不够，达不到Ⅲ期的要求，结论只能作为参考。所以通常是在犹豫要不要推进到Ⅲ期的时候，才会考虑做一个有对照的Ⅱ期研究。

不管有没有对照，KM曲线在Ⅱ期研究中一直都在。它的作用是把所有患者的情况完整展示出来——无论是PFS还是OS，呈现的是整组患者的全貌。曲线每一个时间点的下降，都代表有患者出了状况：PFS曲线下降，就是有患者进展；OS曲线下降，就是有患者离世。

问：从患者角度出发，与癌共舞论坛对临床试验有一个优先级排序：

• 第一优先级，国外已经上市的新药，在国内补临床数据的临床试验；
• 第二优先级，国内外已经获批的药物，新开适应症的临床试验；
• 第三优先级，新研发的药物，有明确已上市的对标药物所开展的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，无论是采用Me too，还是Me better策略研发的药物；
• 第四优先级，在指南中目前无药可用的罕见靶点的新药临床试验。

请问对患者参与临床试验优先级排序的观点和建议？

施伟伟教授：我完全同意这个排序，不过现在有一些新情况需要补充。

中国的创新药和临床试验数量，已经占到全球肿瘤临床试验的最高比例。在这个宏观背景下，临床试验确实给患者带来了很多福音——尤其对经济条件不宽裕的患者来说，这可能是最主要的获益。从药物可及性来看，不少从0到1的创新药，现在的可及性已经相当好了。

上面谈到的几个优先级，基本是全球领先的，或者是国外已上市、在中国做桥接的。但还有一类是“1+2+3”方案——一个药加上另外两个药，组合在一起，往往就是研究者发起的研究。这类研究要问清楚：这个联合方案是有逻辑、有根据的搭配，还是不管三七二十一先全用上再说？如果是后者，那短期疗效可能不错，PFS延长了，但长期OS没变化，副作用反而更大。

研究者发起的研究不是说不好，它们贡献了很多新想法，对医疗进步是有推动作用的。但从患者角度看，不好鉴别——很多时候它只是一个单位过了伦理就启动了。

这里面又涉及到另一个问题：伦理进步没有跟上药物研发的进步。研发进步是产业红利，但伦理建设还跟不上。

谈一个真实的例子。去年做公益线上病例讨论，山西吕梁地区有一位EGFR突变患者，奥希替尼耐药后前往上海，一年内入了三四个临床试验，包括免疫治疗的。大家知道EGFR突变患者用免疫治疗效果并不好。患者用了免疫，很快进展；又做了细胞治疗，还是进展。白白耗了一年。

看起来都是免费的，但没有一个有实质帮助。后来患者回到本地，医生按照指南重新穿刺做基因检测——结果发现是c-MET扩增，有药可用。

中间那段路全部白走了。问题在哪？进展之后他本来有药可用——检测完就有药。但入组这些试验的医生，没有一个人让他去做检测。没有检测，患者就没有知情权——说到底，还是信息壁垒的问题。

问：现在国内的创新药尤其是ADC药物特别多，请问患者在面对ADC药物临床试验时，应该看重哪些数据来决定入不入组？

施伟伟教授：中国的ADC很了不起。虽然不算是从0到1的突破，但至少是从0.5到1。现在第一梯队的创新药企在全球有很多布局，不仅有TROP2 ADC在一线治疗上抢先获得了适应症，而且在EGFR、c-MET等领域的数据，也引起了国家和政策制定部门的关注。

ADC一定是趋势，但它躲不了Ⅰ期/Ⅱ期/Ⅲ期，因为它有毒性，必须一步步走。它本质上是靶向化疗药，涉及到工程学的复杂设计，超越了原来单一机制的药物。过去靶向治疗很简单，查基因就知道有没有效、耐不耐药，但ADC结构要复杂很多。

目前ADC临床试验特别多，但建议是在没有标准治疗之后再去考虑。参照同等条件评估，因为很多ADC最终也失败了——虽然技术发展迅速，但不同企业在连接子、工程学这些细节上还是有区别的。

入组原则的建议是：如果还没有到最后一步，还有标准治疗可以选，去做比较早期的ADC试验就不太合适。

最后要提醒一点，ADC的毒性一定要关注。如果患者既不想化疗、又没有靶向药可用，可以考虑ADC——但要明白，ADC里面其实是有化疗药成分的。

问：您在讨论FLAURA2研究的科普文章中，提出“治疗做加法，患者做减法”的治疗策略。请结合EGFR突变患者比较关心的“靶向+化疗”数据谈谈，是不是所有人都适合做加法？如何精准识别出哪些患者能真正从联合治疗中获益？

施伟伟教授：去年《新英格兰医学杂志》评了15篇最重磅的文章，其中三篇跟肿瘤相关，而且全是“做减法”——有ctDNA指导肠癌治疗的，有MSI-H患者免疫治疗后不用手术的。这说明现在越来越明显的趋势，已经不是药越多越好，而是倾向于合规的减法治疗。

FLAURA2是一个典型的“做加法”研究，但更长远的方向一定是ctDNA指导下的个体化治疗，只是现在还没有这方面的前瞻性结论。

那么现有条件下，怎么判断什么人该加化疗？按照现有规范，所有患者都可以加。但看亚组数据就会发现：L858R突变和脑转移的患者，加了化疗获益更明显；而19Del的患者，本来用奥希替尼单药效果就很好，加不加化疗区别不大。

但亚组分析不能直接排除19Del的人——可以加，加完以后根据副作用调整。包括维持治疗的培美曲塞，还有过去的贝伐珠单抗维持治疗，副反应严重就及时停。

过去没有ctDNA指导时，治疗要根据疗效和副作用来决定。疗效当然重要，但“减法”很重要的依据是副作用——患者承受不了，就及时减掉。

结束语

施伟伟教授最后总结道，其实统计学只是消除信息壁垒中一个很小的阶段，但它是一个很重要的起点。在目前中国医疗，尤其是医药创新快速发展的过程中，希望有更多机会和大家一起打破这些信息差。不管是统计学知识，还是新药进展的传播，只要能把信息传递到需要的人手里，这件事就值得继续做下去！

施伟伟教授

副主任医师，副教授，研究生导师

中国人民解放军总医院（301医院）肿瘤内科

第一负责人承担国自然面上、北自然、军科委重点分项等科研基金5项

在国内外学术期刊共发表SCI论文30余篇

国家药监局药品评价中心评审专家

国家医学考试中心审题组专家

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