最高院明确药物晶型专利创造性的审查路径——从达格列净晶型专利无效案看“三步法”与预料不到技术效果

近日，最高人民法院就该案发出多份二审判决，这一系列争议不仅折射出原研药企与仿制药企之间激烈的市场博弈，更揭示了药物晶型专利在授权确权程序中所面临的特殊挑战。

作者 | 邰红 郭煜 金杜律师事务所

在药品研发的链条中，化合物晶体对于药用化合物最终成功上市至关重要，占据技术承启的关键节点，但在药物晶体专利的确权程序中，其法律存续却面临较高的风险。据我们不完全统计，2001年至2024年间，我国涉及药物晶体专利的无效宣告案件中，最终被维持有效的比例仅为23%左右。这一数据表明，超过四分之三的药物晶型专利在遭受挑战后未能经受住无效程序的检验。

有鉴于此，对人民法院在审理晶体专利有效性案件中所秉持的裁判规则与司法标准进行系统梳理与深入分析，尤为必要。近几年，围绕达格列净（Dapagliflozin）晶型专利所引发的多轮无效宣告请求，已成为医药知识产权领域备受关注的典型案例。近日，最高人民法院就该案发出多份二审判决，笔者作为本案的诉讼代理律师认为这一系列争议不仅折射出原研药企与仿制药企之间激烈的市场博弈，更揭示了药物晶型专利在授权确权程序中所面临的特殊挑战。深入剖析该案背后的技术逻辑与法律争议，不仅对于理解我国药物晶型专利的保护现状及司法审查标准，具有重要的现实意义。更为重要的是，有助于创新药企优化晶型专利的申请策略与撰写质量，提升专利的稳定性和可执行性，同时也有利于仿制药企在评估晶型专利挑战风险时形成更为理性的预期。

一、达格列净晶型专利无效案的技术背景与法律历程

1、成药性障碍与晶型突破

达格列净片（商品名：安达唐®）是同类首个SGLT2抑制剂，由阿斯利康开发，欧盟在2012年首先在欧洲批准了该药物，2014年FDA批准其在美国销售。2017年，达格列净片在中国获得国家食品药品监督管理总局批准，用于2型糖尿病成人患者改善其血糖控制。随着进一步的科学研究，达格列净片也被批准用于治疗慢性心力衰竭和慢性肾病等其他疾病。

然而，达格列净在化合物层面展现出优异的降糖活性与治疗效果，但其成药之路却并非一帆风顺。由于独特的分子结构，达格列净属于不可电离的两亲（既有亲水性，又有亲脂性）化合物，导致该化合物通常不会以固体形式沉淀，仅能以凝胶形式从溶液中分离。去除溶剂后通常得到无定形的玻璃状“泡沫”，其物理性质相当不稳定。该性质严重制约了达格列净的制剂开发，使常规剂型设计难以满足临床用药需求。

为了解决上述问题，寻求一种具有良好理化性质、适于工业化生产且符合药品监管要求的优势晶型，成为达格列净走向上市产品的决定性环节。经过大量科学研究，最终确认其丙二醇水合物晶体具有优异的成药性，并且是目前唯一兼具优异理化稳定性、适宜生物利用度及可规模化制备特性的晶型。正是基于该晶型，达格列净才得以克服成药性障碍，成功实现商业化上市，并在全球范围内获得广泛临床应用。

2、专利布局与无效挑战

尽管研发过程来之不易，但阿斯利康对达格列净整个品种在中国只拥有化合物、晶型、组合物等几项专利。在达格列净化合物专利于2023年5月15日到期后，达格列净的晶型系列专利仍在有效期内。

鉴于达格列净片庞大的市场份额，并且达格列净化合物专利2023年5月15日到期，国内仿制药公司于2021年开始反复对达格列净的晶体系列专利发起无效宣告挑战，以扫清仿制药上市过程中知识产权的障碍。截止2024年6月，上述涉及晶体的专利被8个无效宣告请求人提出共计33次无效宣告请求，是目前国内医药领域发起无效次数最多的药物品种。

针对上述无效请求，2024年6-8月，国家知识产权局发出9份无效审查决定，维持达格列净晶体系列专利有效。仿制药公司不服上述无效决定，向法院提起行政诉讼。2025年3-5月，北京知识产权法院发出9份一审判决，维持无效决定，2026年6月30日，最高人民法院发出7份二审判决（两个案件仿制药公司未提起上诉），依然维持无效决定。至此，长达5年的达格列净晶体系列无效案以阿斯利康全胜而完美结束。

尽管北京知识产权法院和最高人民法院均认可达格列净晶体专利的创造性，但是仔细分析二者对药物晶型专利创造性的评述方式，可以看出他们之间还是存在一些差别。

二、北京知识产权法院在评价药物晶体专利时，更加看重专利制度在医药领域促进投资的价值

众所周知，专利制度的价值在于能够有效保护创新成果，防止他人实施侵权行为，帮助创新者规避风险，获得利润收回成本，保持行业竞争优势，进而使得研究人员可以安心地开展研发工作，促进科技创新和产业升级。

据此，北京知识产权法院在达格列净晶型专利无效案的判决中认为，

“判断晶体专利创造性时有两个分析路径，即，（i）基于技术方案非显而易见性的分析路径；（ii）基于有益技术效果的分析路径。在上述分析路径中，基于技术方案的分析路径是创造性判断的常规路径，适用于各个技术领域。但基于技术效果的判断路径则仅适用于包括晶体专利在内的极少数专利类型。上述分析路径各有不同的制度价值，前者强调对于智力劳动的保护，后者则更强调对于投资的保护。因此，从技术效果出发的分析路径，与基于技术方案的分析路径不同，其目的并不在于保护创造性的智力劳动，而在于保护专利权人为获得该专利而付出的投资，目前，人用药领域的发明创造（包括化合物晶型专利）是这一作法的主要适用对象。

之所以在晶型专利的创造性判断中采用这一分析路径，主要原因在于晶型专利所处化学药产业的产业利益具有强保护的必要性，具体体现在以下两点：其一，化学药产业的研发水平在相当程度上决定了疾病治疗的水平，其与公民健康具有极为密切的关系，对该产业提供强保护对于公共利益至关重要；其二，化学药的研发具有高投入、高失败率的特点。一款药物的研发通常历时十年甚至几十年，花费十亿甚至几十亿美元的投入。但即便如此，人体的复杂性使得此类药品的研发具有很大的不确定性。实践中，一些药物甚至已经到了三期临床试验阶段才被迫放弃，导致大量的前期投入无法得到回报。上述情况说明，只有对于化学药领域的相关专利提供强保护，才可能使得研发主体就整体而言获得更高的市场利益预期，从而有动力进行研发投入。

对于技术效果与成药可能性之间的关系，既需要考虑说明书中有关理化性质的记载，亦要考虑药品上市这一事实。通常情况下，如果专利说明书中已记载了晶型的相关理化性质，且现有证据可以证明该晶型已在上市药品中使用，则可以认定该晶型具有有益的技术效果，并进而认定其具有创造性”。

基于上述内容可知看出，北京知识产权法院同样认为在判断药物晶型专利的创造性时存在两条路径，即“非显而易见性”和“预料不到的技术效果”，这两条路径中的任何一条成立则药物晶型具备创造性。但是，上述两条路径的制度价值存在差异，前者着重于保护“智力活动”，而后者着重于保护“投资”。

考虑到医药领域是高风险、高失败率，并且与公民健康息息相关，因此北京知识产权法院对于医药领域的发明创造（包括药物晶型专利）采取“强保护”的保护原则，即，只要药物晶型专利说明书中记载了药物晶型相关理化性质（即存在有益的技术效果），并且该晶型确实在上市药品中被使用，则认可该晶型专利的创造性。

三、最高人民法院明确，药物晶型专利创造性的判断回归创造性的一般判断方法——“三步法”

最高人民法院虽然也维持了达格列净晶型专利的创造性，但明确否定了北京知识产权法院的上述判断方法，指出，“一审判决在仅认定本专利具有有益的技术效果的情况下即认为本专利具备创造性，其创造性的判断方法有误，不符合专利法第二十二条第三款的规定”。

对于如何判断药物晶型专利的创造性，最高人民法院在达格列净晶型专利无效案中给出具体指引。

1、最高院明确药物晶型专利创造性的判断应当适用创造性的一般判断方法

最高院指出，在确定最接近的现有技术、分析区别特征和发明实际解决的技术问题基础上认定发明对本领域技术人员来说是否显而易见（即所谓“三步法” ），是判断是否具有突出的实质性特点、进而认定发明是否具备创造性的一般方法，该一般方法同样适用于药物晶型专利。

也就是说，虽然本领域技术人员具有化合物成晶的普遍需求，本领域技术人员也知晓常规的成晶手段，但在使用常规成晶方法无法获得优异晶型的情况下，需要进一步审查判断在案证据能否证明现有技术中给出了技术启示，使得本领域技术人员对采用特定手段形成专利所保护的晶型具有合理的成功预期。

如果按照判断创造性的一般方法能够得出发明对本领域技术人员而言并非显而易见且取得了有益技术效果的结论， 则可以认定发明具备创造性，并不必然需要进一步考虑发明是否取得了预料不到的技术效果。

就达格列净晶体专利而言，现有技术公开了采用丙二醇形成溶剂合物具有优点， 但所针对的化合物极其广泛，其中列举了数千个化合物，本领域技术人员难以从现有技术泛泛公开的内容中获得达格列净这种难结晶的化合物可以通过丙二醇水合物形成稳定晶型的具体启示。另外，现有技术公开的具体实施例化合物与达格列净的化学结构和理化性质亦存在明显差异，本领域技术人员基于这些化合物的教导难以获得将达格列净制备成丙二醇水合物能够稳定成晶的合理的成功预期。 并且，现有技术均未体现采用特定的手性溶剂进行结晶，仅凭手性药物的性质差异和在特定情况下拆分的必要性，不能说明采用没有生物活性的手性溶剂对成晶的影响。因此，无法证明现有技术给出了（S）丙二醇作为溶剂能够得到达格列净、 水、（S） -丙二醇 1:1:1 的特定晶型的技术启示

2、最高院明确预料不到的技术效果是判定晶体专利创造性的考量因素

最高院特别指出：

“由于医药化学领域存在化合物成晶的普遍需求，本领域技术人员也知晓常规的成晶手段，化合物的晶体相对于无定型而言只是物质的存在状态发生变化，普遍具有稳定性高、溶解度好、抗吸湿性强等优点， 故在按照前述创造性判断的一般方法通常难以直接认定晶型发明具备创造性的情况下，还需进一步考虑晶型发明是否因取得了预料不到的技术效果而具备创造性。进一步考虑发明是否取得了预料不到的技术效果，也可以为前述一般方法的判断是否正确提供参考和验证”。

也就是说，如果按照判断创造性的一般方法无法得出药物晶型发明对本领域技术人员而言非显而易见的结论，那么只有在药物晶型相对于现有技术取得了预料不到的技术效果的情况下才能认可其具有创造性。

此前，在舒尼替尼晶型专利无效案中，最高院对于预料不到的技术效果有更详细的论述，即：

“基于本领域的普遍认知，化合物所表现出的主要活性与其化学结构密切相关，化合物制备得到的不同晶型之间仅在微观层面的立体结构上存在不同，分子式相同。固体化合物存在多晶现象是本领域公知的，且药物的不同晶型由于在机械强度、熔点、溶解度等理化性质方面存在差异，进而影响到该药物的可加工性、热稳定性、存储稳定性、溶出度、生物利用度等成药性质，并会最终影响治疗效果也是本领域的公知常识。在医药研发实践中，通过晶型筛选，获得一种理化性质适宜、可用于制剂的晶型是药学研究中的常规步骤，也是本领域的普遍追求。基于药物晶型的上述特点，判断化合物晶型是否具备创造性，通常应考量该化合物晶型是否在稳定性、生物利用度等成药特性方面取得了预料不到的技术效果。虽然晶型的制备带有一定的不可预期性，但基于本领域具有使用化合物的特定晶型制备药物制剂的普遍动机，如果仅是将已知化合物通过常规手段制备得到新晶型，且该晶型发明记载的通过理化参数所表现的技术效果并未超出本领域技术人员的可预期范围，则应当认定该药物晶型发明不具备创造性”。

也就是说，对于已知化合物的新晶型发明，只有能够实现预料不到的技术效果，才能够满足创造性的标准。

依据上述内容可以看出， 最高人民法院对药物晶型专利创造性的判断更加严谨，明确要求回归"三步法"的一般框架，同时认可预料不到的技术效果作为药物晶型专利创造性的验证与补强因素。这一路径在方法论上更为规范，但也为药物晶型专利保留了充分的保护空间——只要"三步法"分析能够证明非显而易见性，或虽无法直接证明但存在预料不到的技术效果，药物晶型专利仍可获得授权或维持有效。

四、司法共识与制度启示

达格列净晶型系列无效案的终审落锤，打破多年来晶体专利的创造性只能建立在“预料不到的技术效果”上的常规认知，厘清了“创造性的一般判断方法”与“预料不到的技术效果”在判断晶体专利创造性中的不同位阶，标志着我国药物晶型专利创造性判断的裁判规则已趋于明确。尽管两级法院在方法路径上存在差异，但最高人民法院的终审判决最终确立了以下规范共识：

其一，药物晶型专利的创造性判断应适用"三步法"这一一般方法，不存在脱离专利法第二十二条第三款的特殊判断规则。

其二，预料不到的技术效果是评价药物晶型专利创造性的重要考量因素，尤其在按"三步法"难以直接得出非显而易见结论时，成为判断创造性的关键依据。

其三，对于已知化合物的新晶型，本领域技术人员具有使用化合物的特定晶型制备药物制剂的普遍动机，因此只有取得超出本领域技术人员合理预期的技术效果，方能满足创造性标准。但是，对于如何理解“预料不到的技术效果”仍需要更多的法院判决加以明确。

对于创新药企业而言，这一裁判规则提示：药物晶型专利的申请策略应从单纯追求"首次制备"转向注重"技术效果的数据化呈现"，在说明书中充分记载并证明晶型在成药特性方面的预料不到的技术效果。对于仿制药企业而言，应在评估专利挑战风险时，既关注"三步法"下非显而易见性的论证空间，也应审慎评估专利权人所掌握的技术效果数据是否可能构成预料不到的技术效果。唯有在技术事实与法律标准的双重维度上充分准备，各方才能在药物晶型专利的确权和维权程序中形成理性预期，实现创新激励与公共利益之间的动态平衡。

（本案办案律师为邰红，郭煜，王晓东，韦嵥，郑永胜。）

（本文仅代表作者观点，非知产力立场）

封面来源 | Pixabay