6岁女孩死于基因治疗试验：一个不该发生的科研伦理悲剧

7月23日，《科学》刊发重磅新闻调查，披露一年前上海一位6岁女童“小美”接受试验性的基因编辑治疗，试图治愈罕见的遗传病，却因严重不良反应去世。之后超过一年的时间里，这起死亡没有被公开披露，相关临床前研究却发表在顶级期刊，研究人员享受着学术界与媒体的赞誉。

这起令人震惊的悲剧涉及当下基因编辑技术的天然缺陷、罕见病临床试验的风险规避等诸多问题。

我们看到的是一个本来不应该进行、有多个节点应该被叫停的基因治疗试验，荒唐地一路自动驾驶冲下悬崖……

任何医学疗法、药物都涉及收益与风险，药品管理部门审核新药上市时需要考虑这个药的疗效是什么，常见副作用是什么，罕见副作用又是什么，综合收益大于风险，才应批准。

“小美”接受的是试验性的基因治疗，这个阶段的药物收益风险平衡与上市药物有所不同，允许有更多不确定性，否则也不会称作“试验”，即便如此，依然需要尽量把受试者要面临的风险降低。

为什么临床试验需要分1、2、3期，最初的1期试验不仅要从一名受试者开始，还需要从研究的最低剂量起始——这个最低剂量远低于动物实验里观察到任何不良反应的剂量，都是为了降低受试者面临的安全风险。

允许受试者面临的风险也与受试者的具体病情相关。例如不少人印象里最早的1期临床试验是找健康志愿者，很多疾病确实如此，但癌症药物由于往往具有明确的毒性，最初的人体试验也要在病人里进行。

参考这些规避风险的原则，“小美”接受的试验性基因治疗问题重重。

她接受的是碱基编辑治疗，base editing，是一种改良版的CRISPR基因编辑，优点是更精准编辑基因组：基因组有4个编码ATCG，碱基编辑可以把C改成T，A改成G。此外，这种技术在编辑基因组时只会切断双链的DNA里的一条链，不是传统CRISPR的双链全部切断后编辑，脱靶风险更低。

可即便有这些优点，碱基编辑依然无法规避目前明确知道的基因治疗的诸多风险：

第一，脱靶的风险依然存在。这类风险带来的一个显著问题是癌症——当基因组编辑、改动发生在并非我们想改动的原癌基因、抑癌基因，就可能导致癌症。早期基因治疗的癌症风险更高，即使近些年的基因治疗这方面有改进，依然无法完全排除。

第二，病毒载体的免疫反应。包括剪辑编辑在内的基因治疗，越来越多的风险尤其是受试者接受治疗后立刻会面临的风险，来自基因治疗里使用的病毒载体。

编辑基因的工具，比如Cas蛋白——类似针对基因组的手术刀，需要递送到人体细胞内，一些特殊的病毒是目前进行体内基因编辑少数可用的递送载体。因此，体内直接进行的基因治疗——“小美”就是这种情况，很多都要输入大量病毒，最常用的是各种AAV病毒。

尽管AAV病毒安全性比更早的基因治疗试验采用的腺病毒好很多，可是由于基因治疗需要注射的病毒非常多，依然可以激发严重的免疫反应。静脉注射AAV时，大部分病毒会到肝脏，这导致肝损伤几乎是AAV基因治疗的普遍风险，严重时可以致死。即便是获准上市的基因治疗也是如此，例如治疗罕见病SMA的基因治疗Zolgensma就有过上市后患者肝衰竭死亡的案例。

脱靶、病毒载体的免疫反应风险意味着基因治疗只适合非常严重的疾病，类似抗癌药因为癌症的致命性允许更大的毒副作用，疾病必须够危险才能让基因治疗的风险变得值得。

第三，基因治疗缺乏精准的剂量调控。我们可以通过病毒载体把基因编辑的工具，如Cas蛋白输入到人体里，可是在人体里哪些细胞会被“编辑”存在不确定性。100%的编辑，也就是所有我们想编辑的细胞都被编辑是不可能的，除了眼部、肝脏等少数特殊器官，很多组织做基因编辑的效率只有10-20%。

编辑效率还难以调控，用同样多的病毒载体，一个患者可能20%的靶向细胞被编辑，另一个可能只有10%，而且就算增加病毒输入量也未必能提升。这和传统小分子、抗体药物有明确的药代动力学特征完全不同。像PD-1抗体完全可以保证使用的剂量彻底覆盖患者体内的靶点PD-1，基因治疗毫无可能。

这意味着体内基因治疗当下适用的多是“治疗窗口”非常大的疾病。如血友病是凝血因子有缺陷，凝血因子的“治疗窗口”很大，很少一点就能满足凝血反应的需求，多一些也没有风险。只有这些特殊疾病做基因治疗才能回避缺乏剂量调控的缺陷，收获足够的疗效。

第四，机会成本。适合当载体的AAV病毒种类有限，同样由于病毒载体的免疫反应，注射过一种AAV载体后，人体对这种载体会产生抗体，如果要再度注射，病毒会被迅速清除，无法再起到载入基因治疗的作用。因此，基因治疗往往具有“一次性”，做一次基因治疗也意味着用上了受试者/患者未来接受任何基因治疗的机会。

当我们说基因治疗可以一次性治愈遗传疾病这种无限潜力时，需要谨慎这本质上是“一锤子买卖”，“一劳永逸”的另一面是“不逸也永”。

综合这些风险，基因治疗——包括碱基编辑治疗，无论是上市还是在研药物，绝非什么情况都能上，而是很多情况不能上，“小美”的案例恰恰突破了诸多明确的禁忌。

《科学》报道里提到了同样发生在25年的幼童KJ接受碱基编辑基因治疗，那次碱基编辑治疗非常成功，创下了首个个人定制碱基编辑治疗的突破。

KJ在25年2月接受基因编辑，“小美”是3月，两个孩子得的都是极为罕见的遗传病，接受基因治疗技术类似，结局却是天壤之别，背后正是对基因治疗安全边界的尊重与否。

KJ出生于24年8月，患的是CSP1缺陷症，这是肝脏里缺少一种代谢蛋白质必须的酶，导致蛋白质代谢时有毒的中间产物氨积累。这种疾病是致命的，过去只有肝移植可以玩就去。在25年2月接受基因治疗前，6个月大的KJ就没离开过医院，给如此小的婴儿做肝移植也受到是否有供体等限制。

可以说不试基因治疗，KJ活下去长大的可能性微乎其微。

“小美”是什么情况？她是一个叫CHD3的蛋白上出现突变，使得这个蛋白稳定性下降，导致了疾病也很罕见，全球已知只有两百多人。病症表现主要为神经系统，严重的可能完全没有语言能力。

可是CHD3突变带来的神经系统影响有很大个体差异，像小美只是并不算严重的自闭症。据她父母描述，“小美”学习事物的速度慢于普通孩子，可她终究是健康长到了6岁。她是有罕见的遗传病，但不是所有罕见病都等于严重疾病。

有什么理由让这样一个没有性命之忧，可能可以通过自闭症行为治疗等方式获得正常人生的孩子去接受有明确严重风险、有效性未知的基因治疗呢？

说到有效性，由于KJ是肝脏的一个酶有问题，占了当下基因治疗的两大优势：需要靶向的器官是编辑效率最高的肝脏，载体选择也多，不仅可以用AAV，还可以用纳米脂质颗粒等非病毒载体（KJ就用了后者）；修正这些酶一般治疗窗口大，“改”出一小部分就够。

KJ不仅得了不用基因治疗不行的病，还是很适合基因治疗的病。

“小美”呢？

基因治疗在她身上需要编辑中枢神经系统的细胞，编辑效率远低于肝脏。根据给她做基因编辑的研究组的小鼠研究，大概只有30%。更关键的是神经系统疾病更为复杂，编辑多少细胞可以缓解自闭症，没人知道。

研究组依靠的证据是老鼠的“自闭症”表现有好转。尽管耗子未必不能得“自闭症”，但这类神经系统疾病是小鼠模型缺陷最多、最可能不代表人类疾病情况的疾病类型。

这意味着即便“小美”没有因不良反应丧命，她能否从基因治疗里获益也高度不确定。

由于是极为罕见的疾病，KJ和“小美”都是为他们定制个人的基因编辑治疗，具体治疗的有效性安全性论证完全依赖动物实验。

值得注意的是在“小美”的案例里，小鼠模型用了静脉注射的AAV，和最后给“小美”用的AAV无论是具体种类还是递送方式（“小美”是注射到脑脊液）都不同。

这种差异下，小鼠模型的参考价值还有多少？

其实在基因治疗方面，小鼠模型有天然缺陷：小鼠的免疫系统对AAV等病毒的耐受远高于人，基于小鼠模型容易高估AAV基因治疗的安全性。

令人诧异的是，给“小美”做治疗的研究组在后续的猴子毒理实验里观察到不良反应却未能重视，依然执意在一个月后做治疗。

就算是纯动物实验，如果在小鼠里看到毒性，毫不顾忌直接给猴子用，也应该会被实验动物使用与管理委员会否决，更何况面对的是一个6岁的小孩？

“小美”接受的试验性治疗是研究者发起（IIT），和药企发起的研究（IST）在监管上有差异，IIT不以上市药物为目的，由医院、科研院所等学术单位的研究人员发起，不经药品监督部门审核，很多时候只需所属学术单位的伦理审查。

尽管监管不如IST严苛，“小美”的试验依然存在足够多的问题：

基因治疗明确的潜在风险远远超出“小美”的病情允许接受的程度。

当下中枢神经系统基因编辑效率远不如肝脏等器官，能否治疗“小美”的自闭症高度不确定。

研究者给出的动物实验与人体治疗方案在病毒载体、给药方式上均不一致，缺乏指导意义。

以上任何一条都应该足以让相关研究机构的伦理委员会做出叫停试验，这个并不困难的决定。

令人震惊的是据称研究人员未将猴子的毒理发现上报。虽说伦理委员会能说自己未看到那些毒性反应发现，但除非研究人员连做猴子毒理实验这件事都未告知，相关审查人员应该要求看到毒理结果再启动试验。试问，为了人的试验去做猴子毒理，最后研究人员却连毒理报告都不给就要启动人体试验，符合基本的逻辑道理吗？

2025年2月17日，相关公司给出了猴子中所有测试剂量均观察到肝脏损伤这种AAV载体导致的免疫反应副作用的报告。

两天后，“小美”父母签署了知情同意，一份没有明确提及死亡风险的知情同意书——伦理委员会如何放过一份不提死亡风险的首次人类试验知情同意书，是另一个匪夷所思的细节。

3月24日，“小美”接受了注定她最终命运的治疗。

不到一周，“小美”死于治疗引发的副作用，高度疑似是注射大量AAV病毒引发的免疫反应导致，这是AAV基因治疗最著名、最广为人知的严重不良反应。

一个6岁的生命因为一个有无数个理由可以被叫停、应该被叫停的试验消逝。一年后，相关研究人员依然可以面不改色宣传“小美”试验相关的小鼠模型研究发表于顶级期刊，成了这起令人震惊的悲剧里最令人震惊的注脚。