女童基因治疗死亡里的恒河猴毒理报告：没搞明白毒性依然给人上药的恐怖故事

上海交通大学仇某某团队为6岁女孩进行试验性基因治疗致其死亡，整个事件里最令人匪夷所思的是在试验前一个月，团队明明拿到了恒河猴毒理报告，显示所有猴子注射了团队研发的基因治疗后都出现了肝脏损伤，依然推动试验继续进行。

最初曝光该事件的《科学》如今也展示了该毒理报告的主要发现：

参考《科学》此前的报道，这份报告出具时间应是2025年2月17日，2天后，受试者“小美”的父母签署了临床试验的知情同意，试验则是一个月后的3月24日进行。从报告摘要看，该实验用了4只恒河猴，分为两个剂量组，每组两只猴子。

由于做基因治疗的AAV载体能装载的基因大小有限，仇某某团队采取的策略是双载体，将需要运入人体细胞的基因编辑工具拆分，用两个AAV病毒颗粒——ssAAV.1249-64-mul 48-2AG(Kana)和ssAAV.hSyn-1-10xx-In(Kana)，分别递送。

低剂量组分别注射上述两个AAV病毒0.64和0.42 ml；高剂量两个病毒都注射1.07 ml。

实验为期23周，注射后每月采集猴子血样、尿样，跟踪到23周时将猴子安乐死进行病理检查。

结果四只猴子都出现了明显的肝脏损伤。血液生化里ALT、AST都有升高，这两个指标都预示可能存在肝损伤。由于没有具体数值尤其是不同时间点的数据，我们没法判断严重程度，可是病理解剖部分的发现足以证实问题不小。

所有猴子都出现了中到重度的肝细胞水肿，注意这是23周时的发现，佐证了血液ALT、AST升高不只是当时肝脏有点压力，压力消失后可以复原，是真真切切发生了伤害。更严重的是部分动物出现了肾炎、肾小管萎缩以及心肌受损的迹象，结合《科学》的报道，这应该是高剂量组。

所有剂量都有肝脏损伤，高剂量有更多器官受损，应该就是注射大量AAV后引发强烈免疫反应导致。虽然血液生化里显示细胞因子、补体等与免疫反应相关的指标都没有异常，但由于血液、尿液采集是每月一次，而AAV注射后的免疫反应主要在短时间内，血液“正常”可能只是时间点上错过了。

怎么看这份毒理报告？

首先，基因治疗出现肝损伤等副作用是普遍现象，甚至在灵长类动物毒性实验里发现有这类毒性都不一定代表不能用。

举个例子，如今商业上最成功的基因治疗，针对罕见病SMA的Zolgensma，临床使用的剂量在食蟹猴的6个月毒性实验里就发现有包括肝脏毒性的问题：

根据《科学》的报道，仇某某在与家属交流时淡化了恒河猴毒理发现，继续推动“小美”按原计划进行临床试验。

明明看到毒性了还继续冲，这个谜之操作背后，一个勉强还算能符合科学家身份的解释，或许是仇某某认为那些毒性发现是基因治疗普遍存在的，不算严重。

但即便是上述解释，仇某某团队依然忽视了一个关键问题：这份已经告诉他们药物存在毒性的毒理报告只是初步发现，并不完全。

由于血液是一月一检，AAV激活免疫系统的关键数据没能捕捉到。而病理解剖只有一个时间点，23周，报告只能告诉仇某某团队，将近半年过去，猴子身上有伤，却无法说明这伤是什么时候出现的，最严重的时候是什么情况，如今算是有好转，还是恶化，抑或是持续如此。

这也是为什么报告在陈述了发现后说“需要较为完整的毒理学试验进行确认”。

什么叫“较为完整”？应该会至少尝试更多剂量，并且加入多个检测点，例如Zolgensma在6周、6个月都做了猴子的病理解剖，确认6周观察到病理变化，6个月时仍然存在但有好转。

当然，如果去做这些更完整的研究至少会推迟临床研究半年以上——即便是立刻重复23周的实验就需要快半年了。而且如今一只实验猴售价要十几万，更完整就意味着更多的猴子，可能至少要增加上百万。

我们不知道仇某某团队为什么最后选择忽视毒理报告建议的做更完整研究，是想省时间，还是想省钱，或者还有别的原因，反正他们终究是做了这个选择。

而这个选择意味着一个月后“小美”接受的基因治疗，其实根本没有完善的毒理研究。

这不仅仅是恒河猴实验显示两个剂量都不安全，都有肝损伤的问题，还在于连这个毒性严重程度，都存在显著的未知。

毒理报告的开头明明写着实验的目的是为后续试验提供剂量设计依据和安全性信息。拿着这样的结果，研究团队如何确定接下来的试验用什么剂量？他们是用了低剂量，还是高剂量，又或者临时换了另一个剂量？

答案只能留待交大的调查来回答了。

可无论是哪个剂量，仇某某团队都是在没搞明白毒性的情况下，依然仓促给一个6岁的小孩使用风险极高的药物。

此外，基因治疗的给药量是按体重，6岁小女孩平均体重大约20千克，是雌性成年恒河猴的4倍。即便使用恒河猴毒理实验里的低剂量，“小美”接触的总病毒量会是4倍多。这种体重带来的用药量增多是不少基因治疗出现意外毒性的原因之一——比如给大小孩用药，副作用比例比小小孩高。

在各种客观因素已经带来很多不确定性时，仇某某团队还愿意引入毒理方面的不确定性，令人细思恐极。