北京
*仅供医学专业人士阅读参考
骨骼在破骨细胞和成骨细胞的协同作用下动态重塑，当骨吸收占优势时便会发生骨质疏松。
临床常用的双膦酸盐等抗骨吸收药物，虽然能够抑制破骨细胞、提升骨量，但无差别地杀死破骨前体细胞，也影响了其启动“血管生成–成骨偶联”的PDGF‑BB信号，破坏骨重建平衡，结果就是骨量看似增加，但骨骼变得脆弱、易折，也就是临床上所说的frozen bone悖论。
如何在保持破骨前体细胞活性的同时，精准阻断破骨融合，是治疗骨质疏松的关键。
今日，《自然·生物医学工程》杂志发表了来自华东理工大学科研团队的论文，研究者们开发了一种人工合成多糖2-N,6-O-双硫酸化壳聚糖（26SCS），能特异性结合破骨细胞表面的RANK受体，阻断导致骨流失的信号通路。
在骨质疏松小鼠中，26SCS治疗8周可恢复115%骨量，并在预防研究中阻止66%骨流失。
RANK（Receptor Activator of NF‑κB）是一种位于破骨细胞及其前体细胞表面的跨膜受体，是破骨细胞分化、融合和骨吸收的核心开关。RANK受体结合RANKL后会激活NF‑κB信号级联，驱动破骨细胞融合与成熟。
26SCS通过结合RANK的Lys97（K97）位点，改变其构象，使其与RANKL的结合力下降约40%，全面抑制下游破骨基因表达。
研究者在常用的骨质疏松模型OVX小鼠中，测试了26SCS疗效。50 mg/kg，腹腔注射，治疗8周以后，小鼠骨量恢复了115%，腰椎和股骨密度提升与临床一线药物阿仑膦酸钠（ALN）相近，并且独特地提升了骨骼韧性，较ALN提升40%，与促骨形成药物甲状旁腺激素相当，股骨CT也发现骨小梁数量和比例显著恢复。
如在OVX小鼠切除卵巢后立刻开始预防性用药，持续8周，可成功预防66%的骨流失，有效维持骨密度和韧性，保留骨骼微结构。小鼠血液生化指标与假手术对照组相近，维持了健康的骨代谢平衡。
研究者还在人源化RANKL小鼠中，对比了26SCS与RANKL抗体地舒单抗（Denosumab），二者疗效相当，但仅前者能够保留破骨前体细胞池并促进PDGF-BB分泌，而地舒单抗则耗竭该谱系导致其PDGF-BB极低，成骨偶联受阻。
既往研究发现，长期使用肝素会加速骨丢失。研究者发现，这是因为肝素的羧基影响了与RANK结合的强度，因此26SCS采用了无羧基设计，其双硫酸基与K97特异性强结合，实现持久阻断。
26SCS在动物实验中也表现出了极高的安全性，小鼠在长期大剂量给药后未见器官毒性、出血或凝血异常，无异位骨形成，是非常值得期待的下一代骨质疏松药物候选。
欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语，
欢迎大家前去收听并与我们交流~
参考资料：
[1]Wang, X., Ji, L., Yu, Y. et al. Sulfated polysaccharides target RANK Lys97 to inhibit osteoclast differentiation and reverse osteoporosis. Nat. Biomed. Eng (2026). https://doi.org/10.1038/s41551-026-01744-1
本文作者丨代丝雨
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
