新抗原！复旦大学附属肿瘤医院：有望克服免疫耐药的胰腺癌治疗新思路

7月30日，复旦大学附属肿瘤医院研究团队在期刊《MedComm》上发表了研究论文，题为“Harnessing Tumor-Specific Transcript Diversity Uncovers a Shared Neoantigen Reservoir for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma”，本研究中，研究人员介绍了NeoAPP，这是一种用于系统性解码由转录失调产生的肿瘤特异性转录本（TSTs）所来源的新抗原的计算工具。通过整合来自413例胰腺导管腺癌（PDAC）样本的多队列转录组数据，NeoAPP在每个样本中平均识别出351个新抗原，这些新抗原来源于56种编码新抗原的TSTs（neoTSTs），其数量和患者覆盖范围均超过突变来源的新抗原。部分neoTSTs可在血浆来源的细胞外囊泡中被检测到，并与患者生存期相关，提示其作为微创生物标志物的潜力。利用neoTSTs进行疫苗接种可在转基因小鼠中诱导CD8+ T细胞反应，并在同基因PDAC模型中抑制肿瘤生长。总体而言，这项研究确立了TST来源的新抗原在胰腺导管腺癌（PDAC）中作为主要且具有治疗潜力的抗原库，推动了一种基于转录组指导的新抗原发现框架，有望克服低突变癌症中的免疫耐受问题。

致死率登顶、进展缓慢，胰管腺癌的治疗僵局亟待打破

01

胰管腺癌（PDAC）仍是致死率最高的实体瘤之一，占全球癌症死亡人数的5%以上，五年生存率长期停滞在12%。尽管FOLFIRINOX等一线治疗方案在晚期PDAC中显示出有限的临床获益，但这些微小的进步凸显了亟需突破性治疗策略的重要性。

NeoTSTs 诱导的抗原特异性 CD8+HLA 转基因小鼠中的 T 细胞反应以及同基因 PDAC 模型中肿瘤生长的抑制

02

为了验证neoTSTs的体内免疫原性并评估其治疗潜力，研究人员测试了小鼠胰腺癌细胞系KPC，并鉴定出一种neoTST和一个突变来源的新抗原能够激活抗原特异性T细胞。研究人员选择了五个具有代表性的neoTSTs在Panc02小鼠胰腺癌模型中进行测试。为了评估治疗效果，在第5天和第12天，对携带皮下Panc02肿瘤的小鼠接种了由五种合成新抗原序列组成的混合物。作为对照，研究人员还鉴定了Panc02细胞中由突变产生的新抗原。研究人员检测到了17个导致产生新蛋白质序列的非同义单核苷酸替换，根据严格的标准，这些替换被认为是潜在的新抗原。研究人员合成了编码相应突变衍生序列的mRNA，用于在小鼠中进行免疫原性测试。突变衍生新抗原作为实验组，在与neoTST组相同的剂量和时间下进行给药。虽然11.8%（2/17）的突变新抗原激活了可检测到的CD8+T细胞群，TST衍生新抗原表现出更高的免疫原性，响应率为40%（2/5）。

实验分析显示，到第35天时，与对照组相比，neoTST和突变来源的新抗原疫苗组均表现出显著的肿瘤抑制作用。值得注意的是，这两类新抗原均表现出诱导抗原特异性T细胞反应并在体内抑制肿瘤生长的能力。脾细胞的流式细胞术分析显示，neoTSTs诱导了抗原特异性CD8+T细胞群，其中靶向mus4 neoTST的反应尤为强烈。Mus3 neoTST和突变来源的新抗原显著激活了抗原特异性CD4+T细胞。这些结果支持了neoTST来源新抗原的免疫原性及其作为治疗靶点的潜力。

neoTSTs 诱导了抗原特异性 CD8+HLA转基因小鼠中的T细胞反应以及在同基因PDAC模型中抑制肿瘤生长

结论

03

本研究确立了TST衍生的新抗原是PDAC免疫原性的关键组成部分，揭示了它们起源于由肿瘤特异性剪接接头和外显子产生的TST。本研究开创了一种治疗框架，以克服以突变为中心的方法的局限性，特别是靶向对传统免疫疗法具有耐药性的低突变负荷肿瘤。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70890

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