上海
胰腺癌，因其发展迅速和治疗难度极大被称为"癌症之王"。据相关研究数据统计，胰腺癌患者的5年生存率不足10%，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌之所以难治，核心原因之一在于胰腺肿瘤内部的免疫抑制环境，能阻止具有肿瘤杀伤作用的效应T细胞进入。
过去，科学家尝试在免疫治疗中使用白介素-2（IL-2）来帮助激活T细胞。但IL-2在血液中很容易被降解，而全身给药还可能引起严重的毒副作用。针对以上问题，《科学-进展》杂志的一项研究，提供了一种新的解决思路。研究人员尝试改造了一种安全的益生菌——双歧杆菌，让它能在肿瘤内部定点、持续释放IL-2。该策略既能保证IL-2的T细胞激活效果，同时不会损伤正常组织。
双歧杆菌是一种厌氧菌，倾向于在无氧环境中存活。而实体肿瘤内部恰恰因为血管混乱、供氧不足而形成大片缺氧区域。因此，通过静脉注射的双歧杆菌会选择性地定植于更加缺氧的肿瘤组织，不会在身体其他富氧的正常器官中存活。此外，双歧杆菌本身是一种公认益生菌，安全性也远高于其他需要减毒处理的菌种。
基于这一优势，研究团队对一种双歧杆菌进行了改造。他们插入了一段编码IL-2的基因，并加上了分泌信号肽，使改造后的双歧杆菌能够持续合成IL-2并释放到周围环境中。
同时，研究人员还对IL-2进行了额外设计，改变了数个氨基酸，让IL-2对效应T细胞的结合力更强。这一策略可以让IL-2更精准地激活具有肿瘤杀伤作用的效应T细胞，而不是其他T细胞类型。研究者将这一工程菌株命名为“BifidoSumIL-2”。
图片来源：123RF
随后，他们尝试在小鼠皮下移植了不同的肿瘤细胞，包括黑色素瘤、结直肠癌和胰腺癌细胞，并给部分小鼠给予了BifidoSumIL-2治疗。结果显示，治疗组小鼠的肿瘤生长受到明显抑制，抑制效果要强于单独使用野生型双歧杆菌或单独注射常规IL-2。
而在一个更接近实际情况的“原位胰腺癌”小鼠模型中，静脉注射BifidoSumIL-2同样能够有效定植到肿瘤区域并抑制肿瘤生长。
根据肿瘤组织分析结果，BifidoSumIL-2显著增加了肿瘤内效应T细胞的数量，降低了耗竭T细胞和调节性T细胞的比例，肿瘤免疫状态得到改善。同时，BifidoSumIL-2还帮助富集了一类具有“干细胞样”特征的CD8+ T细胞，这类细胞在长期抗肿瘤免疫应答中起着关键作用。
图片来源：123RF
同时，研究者将BifidoSumIL-2与标准化疗、局部放疗以及抗PD-L1免疫检查点抑制剂进行了联合应用。在任意一种组合方案中，联合治疗组的肿瘤抑制效果和生存期延长均显著优于任何单一疗法。尤其在三联疗法中，小鼠不仅原位肿瘤缩小，甚至未接受放疗的肿瘤区域也产生了抑制效应，这也提示三联疗法可以诱导系统性的抗肿瘤免疫过程。
新研究巧妙地将双歧杆菌的天然厌氧靶向性与IL-2的选择性激活整合到一起，让常见的益生菌转变成了肿瘤靶向药物递送工具。这也为胰腺癌等免疫抑制的肿瘤治疗，提供了一种潜在的新策略。
参考资料：
[1] Engineered probiotic Bifidobacterium fortumor- targeted pancreatic cancer therapy. Sci Adv (2026). DOI: 10.1126/sciadv.adz1388
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